İlaç Biyoteknolojisinde Monoklonal Antikor Üretimi ve Kullanım Alanları

0

Antikor, immun sistem hücrelerinin bakteri, virüs gibi ekzojenler olarak tanımladığımız yabancı organizmaları tanımak ve nötralize etmek için kullandığı bir proteindir. Her antikor kendine özgü spesifik bir antijeni tanıyarak bağlanır.

Antikorlar heterodimerik moleküllerdir. 2 adet 50kDa molekül ağırlığında olan benzer ağır zincir  ve yaklaşık 25 kDa ağırlığında 2 adet birbirine benzer hafif zincir olmak üzere toplam dört adet peptid zincirinden meydana gelirler.

 

Şekil1. Antikorların yapısı.

Antijen vücuda girdiği zaman immun-yanıtı stimüle eder. Bu cevabın temel elemanı antijene bağlanan antikor üreten B-lenfositlerdir. Antijene bağlanan antikor antijenin antijenin immün sistem tarafından tanınmasını sağlayacak şekilde işaretler. Biyolojik aktivitesini azaltır  veya inaktive eder. Herbir antikor sadece antijenin epitop denilen spesifik bir bölgesine bağlanır. Pek çok antijen (protein, virüs, bakteri vs) birçok farklı epitop bölgesi içermektedir. Tipik bir epitop bölgesi 5-7 aminoasit artığı içermektedir. Herbir antikor spesifik olarak tek bir epitop tarafından tanınır. Monoklonal antikor üretiminin temelini B lenfositlerin myeloma hücreleri ile füzyonu oluşturur. Oluşan hibrid hücreler ölümsüz özellikte olup, geniş çapta monospesifik antikor üretirler. Bu hibrid hücreler uzun süre monoklonal antikor üretecek özelliğe sahiptirler. Bu teknolojide, sonsuz bölünme yeteneğine sahip tümör hücreleriyle antikor üretebilen memeli hücreleri füzyona uğratılarak, sürekli olarak antikor üreten “hibridoma” adı verilen hücreler elde edilir.

Bu teknolojinin aşamaları; Fareye ilgili antijenin verilmesi sonucu immünizasyon ile antikorların üretilmesinin sağlanması ve B lenfositlerinin (antikor oluşturan hücreler) dalaktan izole edilmesi ve sonsuz üreme yeteneğine sahip insan B lenfositleri ile kanserli kemik iliği hücrelerinin füzyona uğratılarak çoğaltılması şeklindedir.

İlk kez 1975 Yılında Köhler ve Milstein tarafından ölümsüz myeloma hücrelerinin antikor-üreten B-lenfositleri ile füzyonu sonucu üretilmişlerdir. 1990’lı yıllarda ise rekombinant DNA teknolojisinin gelişmesi ile birlikte fare, kimerik ve hümanize olmak üzere farklı tipte ve çok saf bir şekilde hazırlanmaları mümkün olmuştur.

Monoklonal antikorların üretilmesi ile başta onkoloji olmak üzere önemli hastalıkların hem teşhisleri hem de tedavilerinde önemli aşamalar kaydedilmiştir. Özellikle teşhiste ve diagnostik görüntülemede onkoloji, enfeksiyon ve kardiovasküler hastalıkların erken teşhisinin kesin olarak yapılmasının yanında yine onkoloji ve enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde monoklonal antikorların son yüzyılın en önemli tedavi edici biyoteknolojik ajanları olduğu bildirilmektedir.

Çeşitli hastlıklara göre birkaç örnek vermek gerekirse;  Trastuzumab (Anti-HER2 Ab) Meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’unda aşırı ekspresyonu gözlenen HER-2/neu yüzey reseptörüne karşı geliştirilmiştir. Rekombinant insan monoklonal antikoru olup HER2 geninin eksprese olduğu hücrelerin HER2 reseptörüne bağlanır.

Trastuzumab, HER2 eksprese eden hücrelerde in vitro ve in vivo sitotoksik ve sitostatik etkisi vardır. Sitostatik etki, HER2 blokajından kaynaklanır. Sitotoksik etkisi ise antikor-bağımlı hücre-temelli sitotoksisiteden kaynaklanır.

Abciximab insan/mürin kimerik monoklonal antikorunun Fab fragmanıdır. Abciximab platelet agregasyonunun potent inhibitörüdür. Balon anjioplasti ve stent implantasyonu yapılan ve stabil olmayan anjinalı ve konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen hastalarda (kardiak iskemik) kullanılır.

Daclizumab; insan/mürin kimerik monoklonal antikorudur. Böbrek, karaciğer, pankreas transplante edilmiş hastalarda akut organ reddini önlemek için kullanılır.

Basiliximab; İmmunosupresif transplantasyon ajanıdır. Böbrek transplante edilen hastalarda akut organ reddini önlemek için kullanılır.  Ayrıca karaciğer, kalp, pankreas trasplantasyonunda ve T-hücre kaynaklı uveitis de kullanılır.

Bevacizumab; Tümör neoangiogenezisinde çok önemli bir rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)’e karşı geliştirilen bir monoklonal antikordur. Metastatik kolon kanseri olgularında yine kemoterapiye ek olarak kullanıldığında sağkalım avantajı sağladığının gösterilmesi bu amaçlı kullanımına olanak sağlamıştır.

Muromonab-CD3; Greft reddini önlemekiçin geliştirilen bir ajandır.