ÖN İLAÇLAR ve SULTAMİSİLİN

Prof.Dr. Ş. Güniz KÜÇÜKGÜZEL

Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD., Başıbüyük Yolu, 4/A, Maltepe 34854 İstanbul E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr

İlaç adayı olabilecek etkin moleküllere ulaşmada önemli bir yere sahip olan, ilaç etken madde bilimi, ya da ilaç ve eczacılık kimyası olarak tanımlanabilecek Farmasötik Kimya, tıbbi, biyolojik ve farmasötik  bilimlerin ortak araştırma alanını oluşturan önemli bir eczacılık bilim dalıdır. Farmasötik ve medisinal kimya; organik kimya, biyoorganik kimya, kombinatoryal kimya, mikrobiyoloji, biyokimya, fizyoloji, patoloji, moleküler farmakoloji, genetik ve moleküler biyolojinin esaslarına dayanarak etken maddelerin akılcı tasarımını amaçlamaktadır. Fizyolojik etkisi optimize edilmiş, toksisitesi minimum düzeyde yeni ilaç adayı olacak etkin moleküllerin keşfi, sentezi, yapılarının karakterize edilmesi ve analiz yöntemleri Farmasötik ve Medisinal kimya biliminin çalışma alanı içindedir.

 

Ön ilaçlar, vücutta kimyasal veya enzimatik yolla etkin ilaca dönüşen, yani biyodönüşüm sonucu aktive olan bileşiklerdir. Bilinen etkin molekülün suda çözünürlüğünü artırmak (Rolitetrasiklin), ilacın tadını düzeltmek (Kloramfenikol palmitat), etkin molekülün toksikolojik problemlerini gidermek (Azatiyoprin), etkin molekülün etki bölgesinde serbestleşmesini arttırmak (Dietilstilbestrol difosfat, ya da fosfestrol) , gastrointestinal kanalda emilimini sağlamak (Enalapril maleat), gastrointestinal kanaldaki emilimini artırmak (Bakampisilin), merkezi sinir sisteminde terapötik etkiyi sağlamak (L-DOPA), presistemik metabolizmanın önlenmesi (Propranolol hemisüksinat) gibi amaçlarla; kısacası etkin molekülün farmakokinetik ve biyoyararlanım kusurlarını gidermek amacıyla ön ilaç tasarımı yapılır.

 

Ampisilin,   ((2R,6R)-6-[(2-amino-2-fenil)asetamino]-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asit) bakterinin hücre duvarı sentezindeki son basamak olan transpeptidasyon evresindeki çapraz bağların oluşumunu engelleyen, bakterinin hücre duvarındaki peptidoglikan tabakasının sentezini inhibe eden, yapısındaki karboksilik asit ve alifatik primer amin grubu nedeniyle amfoterik özellik gösteren β-laktam antibiyotik grubuna ait bir molekülüdür (Şekil 1).

Şekil 1. Ampisilin:   ((2R,6R)-6-[(2-amino-2-fenil)asetamino]-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asit).

 

Yapısında bulunan karboksilik asit ve alifatik primer amin fonksiyonel grubu nedeniyle, iç tuz durumunda olan Ampisilin oral yoldan alındığında, mide ortamı asit pH’da olduğu için alifatik primer amin de baz olduğu için katyon durumuna gelir. Bu yüzden gastrointestinal kanalda emilim sorunu söz konusudur. İnce bağırsağın duodenum kısmı da bazik olduğu için burada da iç tuz durumundadır ve aktif transport taşınma şekli ile absorbsiyonu gerçekleşir. Buradan kalın bağırsağa geçer, kalın bağırsaktan da bazik olduğu için anyon durumuna gelir. Oral alındığında gastrointestinal kanalda emilimi %20-60 civarındadır.

 

Ampisilinin biyoyararlanımını arttırmak için, alifatik primer amin grubunun katyonik özelliğinin ve karboksilik asit grubunun anyonik özelliğini ortadan kaldırmak amacıyla ester ve amit işlevli gruplarını içeren ön ilaçlar hazırlanmıştır. Örnek olarak alifatik primer amin grubunun katyonik özelliğini ortadan kaldırmak için amit yapısı içeren Azlosilin, karboksilik asit grubunun anyonik özelliğini ortadan kaldırmak için ester türevi olan Bakampisilin ön ilaçları geliştirilmiştir.

 

Bakterilerin b-laktamaz enzimi ile β-laktam yapısının hidrolize uğraması sonucu antibiyotiğin biyoyararlanımı azalır.  Ampisilin molekülünün etkinliğinin korunması için  b-laktamaz enzim inhibitörleri (Sulbaktam, Klavulanik asit) geliştirilmiştir.

 

Sultamisilin [2S-[2a(2R*,5S*),5a,6b(S*)]]-6-[(2-amino-2-fenil)asetamino]-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asit[[(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]hept-2-il)karbonil]oksi]metil ester S,S-dioksit, ampisilinin sulbaktam ile  diester köprüsü ile bağlandığı bir ön ilaçtır. Tosilat tuzu şeklinde kullanılır. Oral alındığında gastrointestinal kanalda absorbsiyonu %90 civarındadır. Esteraz enzimi ile sulbaktam ve ampisiline dönüşür (Şekil 2).

 

 

Şekil 2. Sultamisilin : [2S-[2a(2R*,5S*),5a,6b(S*)]]-6-[(2-amino-2-fenil)asetamino]-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asit[[(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] hept-2-il)karbonil]oksi]metil ester S,S-dioksit

 

 

Biyoyararlanım ve farmakokinetik sorunlarını gidermek için molekülün özelliklerinin tespit edilmesi ile, yeni ilaç etken madde keşfinde önemli bir yaklaşım olan ön ilaç tasarımı ile sorun giderilmesi ve insan sağlığı için optimize edilmiş yeni moleküllerin geliştirilmesi yenilikçi ilaçların ortaya çıkmasını sağlamaktadır.