MEME KANSERİ VE TRASTUZUMAB EMTANSİN

Uzman Görüşü – Prof. Dr. S. Güniz Küçükgüzel

Avrupa Meme Kanseri Koalisyonu” (EUROPA DONNA), meme sağlığı hakkında toplumu bilgilendirmek, meme kanserinden korunma ve erken tanı hakkında farkındalığı artırmak amacıyla 15 Ekim’i Meme Sağlığı Günü olarak kabul etmiştir.

Bu nedenle, bu ay sizlere “15 Ekim Meme Sağlığı Günü” olması nedeniyle, meme kanseri ve önemli bir tedavi seçeneği sunan hedeflendirilmiş ilaç ile, HER2 adlı reseptör ve bu hedefe yönlendirilmiş ilaç olan içeriğinde monoklonal antikor içeren transtuzumab emtasine hakkında bilgi paylaşacağım.

Günümüzde kanser en sık ölüm nedenleri arasında olup, kalp–damar hastalıklarından sonra ikinci ölüm nedeni olarak görülmektedir. İnsanoğlunun ölüm nedenlerinden biri olan kanserin önemi ve tedavi edilmesi, yeni moleküllere ulaşmak bu konunun önemini daha da arttırmaktadır. Kanserin esas nedeni, hücre bölünmesi esnasında DNA replikasyonunun (eşlenmesi) hatalı olması sonucu hücrenin farklılaşmasıdır. Normal hücreler tamir edilemeyecek şekilde hasarlandığında, apoptozis tarafından elimine edilirler. Apoptozis ya da apoptoz, programlı hücre ölümü anlamına gelmekte olup, kanserli hücreler bu apoptoz olayından kaçınırlar. Bu hastalıkların gelişiminde yaş, bozulmuş fonksiyon, yaşam tarzı vb. yanı sıra genetik faktörler de risk faktörü olarak tanımlanmaktadır.

Meme kanseri gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Meme kanseri riskini azaltmak mümkündür. Meme kanserinden korunmak için yapılabileceklerin arasında şişmanlıktan ve kilo alımından kaçınma, fiziksel aktivitenin artırılması ve sağlıklı beslenme yer almaktadır. Meme kanserinden korunmak kadar önemli olan bir başka durum ise; meme kanserinin erken tanısıdır. Kendi kendine meme muayenesi ve mamografi meme kanseri erken tanısında oldukça önemlidir.

Meme kanseri; östrogen reseptör (ER), progestron reseptör (PR), human epidermal growth factor reseptör 2 (insan epidermal büyüme faktörü) (HER2) proteinlerine ait moleküler belirteçlerinin ekspresyon özelliğine göre alt tiplere ayrılmaktadır. Aile hikâyesi, önceki hikâyede meme kanseri olması, genetik olarak yatkınlık, tehlikeli mutasyon taşıyan BRCA1 (Meme kanseri tip 1 duyarlılık proteini ) ve BRCA2 (Meme kanseri tip 2 duyarlılık proteini) genlerini taşıması meme kanserlerinde majör risk faktörleri içinde sayabiliriz.

BRCA1 ve BRCA2, bir insan tümör baskılayıcı genidir ve DNA’nın onarımından sorumludur. Normal hücrelerde bu genler DNA’nın stabilitesini sağlayıp, kontrolsüz hücre büyümesini engellemeye yardımcı olurlar. Bu nedenle tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genlerdeki tehlikeli mutasyonlar, genlerin bu fonksiyonunu baskılayarak kalıtımsal meme ve yumurtalık kanseri gelişimi yatkınlığını arttırır. Eğer, bir kadın BRCA1 veya BRCA2 geninde tehlikeli bir mutasyon taşıyorsa, bu bireyin hayatı boyunca meme ve/veya yumurtalık kanseri geliştirme riski büyük ölçüde artmıştır.

Biyoaktif bileşiğin, tatbik yöresinden hedef hücreye seçici olarak taşınmasını sağlayacak taşıyıcılara bağlanmasıyla hazırlanan ilaçlara hedeflendirilmiş ilaçlar adı verilir. Temel amaç, molekülün taşıyıcı molekül ile oluşturulan ilacın; spesifik olarak tedavisi yapılacak hedef hücreleri ile etkileşmesini sağlamak ve yan etkilerden doğacak istenmeyen etkileri minimuma indirmek, etki yöresinde odaklanmasını sağlayarak tedavi dozunu düşürmektir. Albümin, monoklonal antikorlar, glukoproteinler gibi makromoleküller hedeflendirilmiş ilaç hazırlamada en çok kullanılan taşıyıcı moleküllerdir.1 HER-2 reseptörü, hücre dışı bir ligand bağlama alanı, bir transmembran içeren bir transmembran tirozin kinaz reseptörüdür. HER2 + tümörlerde, kanser hücreleri bu reseptörü fazla üretir. Bu durum kanserin daha agresif davranışına neden olur (Şekil 1).

Şekil 1. Meme kanseri hücre çoğalmasında rol oynayan yolaklar (Jones ve Buzdar,) 2009

Trastuzumab emtansin (HERCEPTİN©) human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) duyarlı meme kanserlerinde kullanılan ve bu amaçla hazırlanmış bir kematerapötik ürün olup, yeni nesil akıllı ilaçlardandır (Şekil 2).

Şekil 2. Trastuzumab emtansine 

Trastuzumab emtansin (HERCEPTİN©), bir HER2 hedeflendirilmiş antikor ilaç konjugatıdır. Antikor kısmı, insanlaştırılmış anti–HER2 IgGl olan ve memeli Çin Hamster Yumurtalık hücrelerinde üretilen transtuzumabdır3. İlaç kısmı, mikrotübülleri inhibe eden bir maytansin türevi olan DM1’dir. Bir benzoansamakrolid olan maytansin4, mitotik tutuklamayı indükleyen ve subnanomolar konsantrasyonlarda tümör hücrelerini öldüren oldukça güçlü bir mikrotübül hedefli bileşiktir. Bununla birlikte, tümör özgüllüğünün olmaması ve kabul edilemez sistemik toksisite nedeniyle insan klinik deneylerinde bir antikanser ajan olarak başarısız olmuştur. Maytansinin güçlü hücre öldürme yeteneği, ilacın seçici olarak verilmesi ve kanser hücrelerinin yok edilmesi için bir antikor–ilaç konjugatı gibi hedeflenmiş bir verme yaklaşımında kullanılmıştır (Şekil 3).

Şekil 3. Maytasin

Bu iki kısım, kararlı bir tiyoeter bağlayıcı olan 4–[N–maleimidometil] sikloheksan–1–karboksilat (MCC) ile kovalent olarak bağlanır. MCC ve DM1 birlikte emtansin olarak adlandırılır ve kimyasal sentezle üretilir. Trastuzumab emtansin, HER2 reseptörünün alt alanı IV’e bağlanır ve reseptör aracılı ile endositoz yoluyla hücreye girer. Lizozomlar, trastuzumab emtansini bozar ve DM1’i serbest bırakır. DM1, mikrotübüllerde tübüline bağlanır ve hücre durması ve apoptoz üreten mikrotübül fonksiyonunu inhibe eder. Ayrıca, trastuzumab’a benzer şekilde, in vitro çalışmalar, hem HER2 reseptörü sinyal inhibisyonunun hem de antikora bağımlı sitotoksisitenin trastuzumab emtansinin aracılık ettiğini göstermiştir. (Şekil 4).

Şekil 4. Transtuzumab emtansine etki yolağı ( Barginear ve ark.)

İnsanoğlunun hayatını etkileyen kanser gibi hastalıkların tedavisinde hedeflendirilmiş ilaçlar üzerinde çalışma yapmak ilerleyen yıllar içinde önemli bir strateji olmalıdır. Bu konuda da ilerleyen teknoloji ile bu tip hastalıklardaki biyoorganizmadaki hedeflenecek bölgelerin tanımlanması ve tanımlanan bu bölgeye yönelik makromoleküllerin üretilmesi, ilgili bu makromolekülleri taşıyan hedeflendirilmiş ilaçların formüle edilmesi önem arz etmektedir.

Kaynaklar

1. Farmasötik Kimya, 2.Baskı, Hülya Akgün, Ayla Balkan, A.Altan Bilgin, Ünsal Çalış, Nesrin Gökhan, Sevim Dalkara, Hakkı Erdoğan, Dilek Demir Erol, Mevlut Ertan, Fügen Özkanlı, Erhan Palaska, Selma Saraç, Cihat Şafak, Birsen Tozkoparan, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2014, ISBN: 975–491–171–1. ; İlaç tasarımı ve ilaç geliştirme bölümü, Prof.Dr.Sevim Dalkara, s.148-187.
2. Jones KL, Buzdar AU, Evolving novel anti–HER2 strategies, Lancet Oncol, 2009 Dec;10(12):1179-87.
3. Eralp Y. Metastatik HER–2/Neu pozitif Meme kanserinde Trastuzumab sonrası progresyon ikinci seçim ve ötesinde Trastuzumab–bazlı tedavilerin etkinliği, Meme Sağlığı Dergisi 2009 Cilt: 5 Sayı: 1, 3-8.
4. Lopus M, Oroudjev E, Wilson L, Wilhelm S, Widdison W, Chari R, Jordan MA. Maytansine and cellular metabolites of antibody–maytansinoid conjugates strongly suppress microtubule dynamics by binding to microtubules. Mol Cancer Ther. 2010 Oct;9(10):2689-99.
5. Barginear MF, John V, Budman DR: Trastuzumab–DM1: a clinical update of the novel antibody–drug conjugate for HER2–overexpressing breast cancer. Mol Med. 2013 Jan 22;18:1473-9.

Uzman Görüşü – Prof. Dr. S. Güniz Küçükgüzel

Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD.,

E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr