HEPATİT-C VİRÜSÜ (HCV) ve İNHİBİTÖRLERİ

0

Prof.Dr. Ş. Güniz KÜÇÜKGÜZEL

Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD., Başıbüyük Yolu, 4/A, Maltepe 34854 İstanbul E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr

Karaciğer gıdaların metabolizma, depolanma, detoksifikasyon ve protein üretimi fonksiyonundan sorumlu, kendi kendisini yenileyebilme yeteneğine sahip insan vücudundaki en büyük iç organdır. Sağlıklı bir karaciğerin %75’i çıkartıldığında, karaciğerin geri kalanı birkaç ay içerisinde karaciğeri kendi orijinal boyutuna getirebilir. Karaciğerde meydana gelen iltihaba hepatit denir.  Karaciğer iltihabı; alkol, ilaçlar, otoimmun hastalıklar, metabolik hastalıklardan ve virüslerden meydana gelmiş olabilir.  Hepatit 6 çeşittir.  Hepatit A, hepatit B, hepatit C, hepatit D, hepatit E ve hepatit G’ dir.

Hepatit C’ye neden olan Hepatit C virüsü (HCV) Flaviviridea ailesinden tek sarmallı bir RNA virüsü olan, önemli bir insan patojenidir ve dünya genelinde yaklaşık 200 milyon insanın bu etkenle enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Hepatit C virüsü, molekülde klonlamanın gelişmesiyle 1989 yılında non-A non-B hepatitli insanların kanları ile enfekte edilen şempanzelerin plazmalarından klonlanarak bulunmuştur. Virüsün yapısı ve özellikleri incelendiğinde 40–50 nm büyüklüğünde lipid bir zarf taşıyan küçük bir virüstür.

 

HCV enfeksiyonlarının en önemli sonuçları; bireylerin çoğunda kronik hepatit gelişimi, bu hastalığın ileri aşamalarında siroz ve karaciğer kanserine neden olması, hatta kanser aşamasına kadar herhangi bir semptom ve bulgu görülmemesi, hastalığın ciddi bir sağlık sorunu olduğunu göstermektedir. Hastalığın seyrindeki tek avantaj, yavaş ilerlemesi gibi gözükse de; özellikle genç yaşlarda edinilen HCV’ü enfeksiyonunun hayatın ileri dönemlerinde çok ciddi sağlık sorunları yaratma ihtimalinden dolayı ileriki yaşlarda risk daha fazla artmaktadır.

 

Hastalığın bulaşmasında temel kaynak kan naklidir ve yüksek bir risk taşımaktadır.  Kronik böbrek yetmezliğinden dolayı hemodiyalize giren hastaların çoğunda görülen anemi nedeniyle sık sık kan transfüzyonu gerekmektedir. Bundan dolayı hemodiyaliz hastalarında HCV yakalanma riski oldukça yüksektir. Şırınga esnasında (İntravenöz ilaç kullanımı), anneden çocuğa geçebilme (bulaştırılan anneler % 5′ i civarında), kan ile temasta bulunan sağlık çalışanları, birden fazla eş öyküsü olanlar, hepatitli hasta ile cinsel temas, doku ve organ nakli, dövme yapma yolu, akupunktur, düşük sosyoekonomik durum,  genel olarak hastalığın bulaşma yolları olarak sayabiliriz. HCV enfeksiyonu, basit ve özgül bir kan testiyle (anti-HCV) belirlenebilir. Fakat; akut veya kronik enfeksiyon olup olmadığı ayırt edilemez. Yapılan ilk test pozitif  ise, tanıyı doğrulamak için ikinci kez bir test yapılmalı ve karaciğer fonksiyon testleri alınmalıdır.

 

HCV enfeksiyonları, yüksek tedavi maliyetleri, verdiği biyolojik zarardan dolayı hasta ve yakınlarını maddi ve manevi olarak fazlasıyla etkilemektedir. HCV’nin bütün genotiplerine karşı etkili geniş spektrumlu bir tedavi rejimi veya bir aşı bulunmamaktadır. Bu enfeksiyonların tedavisinde – küçük oranda da olsa – ilk ve en önemli başarı, alfa interferon (IFN-a) ile gerçekleştirilen tedavi olmuştur. Daha sonraki yıllarda ribavirinle yapılan kombinasyon sonucunda tedavideki başarı iki katına çıkmıştır.

Ribavirin   1-[3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamit

 

Polietilenglikole bağlı alfa interferon (PEG-IFN-a) kullanımı ve bunun ribavirin ile kombinasyonu sonucu bu başarıyı yükseltmek mümkün olsa da, bu tedavinin neden olduğu ciddi yan etkiler, hasta uyuncunu sınırlamaktadır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylı standart terapi hasta nüfusunun yarısı için etkili olabilmiştir. Tedavi gören kişilerin 50–60%’ında sonuçlarında düzelme görülür. Boceprevir veya Telaprevir’in PEG-IFN-a ile kombine edilmesi Hepatit C genotip 1’e karşı olan antiviral tepkimeyi arttırır. Tedavinin yan etkileri yaygındır; tedavi gören kişilerin yarısında grip benzeri semptomlar görülmüş, üçte biri ise duygusal sorunlar yaşamıştır.

Boseprevir

(1R,5S)-N-[3-Amino-1-(siklobutilmetil)-2,3-dioksopropil]-3-[2(S)-[[[(1,1-dimetiletil) amino]karbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oksobutil]-6,6-dimetil-3-azabisiklo[3.1. 0]heksan-2(S)-karboksamit

 

 

Telaprevir

(3S,3aS,6aR)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-Siklohekzil-2-(pirazin-2-karbonilamino)asetil]amino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(3S)-1-(siklopropilamino)-1,2-dioksohekzan-3-il]-3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-siklopenta[c]pirol-3-karboksamit

 

 

HCV genomunda yapısal olan ve yapısal olmayan proteinler, viral RNA replikasyonunda ve viral poliprotein sentezinde önemli bir yere sahiptir. Virüsün varsayılan yapısal proteinleri poliprotein amino ucundadır. Virüsün yapısal olmayan proteinleri NS2–NS5B’ye kadar poliproteinin karboksil ucunda yerleşmişlerdir ve virüs tarafından serbest bırakılırlar.

 

HCV NS5B, 66 kDa fosfoprotein olup baskın olarak çekirdek çevresinde lokalize olur.  NS5B proteini, RNA- bağlı RNA polimerazını (RdRp) kodlar. HCV’ye ait NS5B proteini ile kodlanmış RNA-bağımlı RNA polimeraz (RdRp) HCV genomunun replikasyonunda merkezi enzimdir ve küçük moleküllü ilaçlar için ideal bir hedef sunar. Nükleozit yapılı olanların yanısıra çok değişik kimyasal yapılara sahip olabilen non-nükleozit yapılı moleküller HCV NS5B inhibitörleri bildirilmiştir. Dolayısıyla, doğrudan HCV’yi hedef alan, yeni, tedavi indeksi yüksek ve yan etkileri azaltılmış daha etkin moleküllere acil olarak ihtiyaç duyulmaktadır.