Pankreas kanseri, dünyada kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biri olup, hastaların yaklaşık yarısı metastatik dönemde tanı alır ve 5 yıllık sağkalım oranları %2.7’dir. Kansere bağlı yaşam kayıplarında ABD’de hem kadınlarda hem erkeklerde 4. sırada, dünya genelinde ise erkeklerde yıllık 138 bin yaşam kaybı ile 8. sırada, kadınlarda yıllık 127 bin yaşam kaybı ile 9. sıradadır. Metastatik pankreas kanseri için günümüzde Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) ve Avrupa Medikal Onkoloji Topluluğu (European Society for Medical Oncology, ESMO) kılavuzlarında FOLFIRINOX (folinik asid, 5- fluorourasil, irinotekan, ve oksaliplatin) ve Nab-paklitaksel (nano parçacıklı albümin bağlı paklitaksel) – Gemsitabin kombinasyonu standart tedavi olarak önerilmektedir. Yaş, performans durumu ve diğer klinik faktörler göz önüne alındığında kombine kemoterapi almaya uygun olmayan hastalarda ise gemsitabin tercih edilir.
Gemsitabin 1983 yılında patenti alınmış ve 1995 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik sürümler Avrupa’da 2009’da ve ABD’de 2010’da tanıtılmıştır. DSÖ Temel İlaçlar Listesi’nde yer almaktadır.
Gemsitabin, testis kanseri, meme kanseri, yumurtalık kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, pankreas kanseri ve mesane kanseri gibi kanserleri kullanılan intravenöz olarak monoterapi olarak veya diğer antikanser ajanlarla kombinasyon halinde kullanılan kemoterapötik bir ajandır. Karboplatin ile kombinasyon halinde, platin bazlı tedavinin tamamlanmasından en az 6 ay sonra tekrarlayan ilerlemiş yumurtalık kanserinin tedavisinde endikedir. Paklitaksel ile kombinasyon halinde, antrasiklinlerin klinik olarak kontrendike olmadığı sürece, daha önce antrasiklin içeren adjuvan kemoterapinin başarısız olmasından sonra metastatik meme kanseri olan hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir. Sisplatin ile kombinasyon halinde, ameliyat edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş (Evre IIIA veya IIIB) veya metastatik (Evre IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) olan hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir. Sisplatin ile ikili tedavi aynı zamanda mesanenin Evre IV (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik) transizyonel hücreli karsinomu (TCC) olan hastaların tedavisinde de kullanılır. Lokal olarak ilerlemiş (rezeke edilemeyen Evre II veya Evre III) veya metastatik (Evre IV) pankreas adenokarsinomu olan hastalar için birinci basamak tedavi olarak endikedir. Gemsitabin daha önce florourasil ile tedavi edilen hastalar için endikedir.
Gemsitabin (Şekil 1), 2′-konumunda iki flor atomu yer alan, 2′,2′-difloro 2′-deoksisitidin yapısında bir pirimidin 2′-deoksiribonükleosittir. Bir ribonükleotid redüktaz inhibitörü olan gemsitabin, çeşitli karsinomların, özellikle küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin, pankreas kanserinin, mesane kanserinin ve meme kanserinin tedavisinde kullanılır. Işığa duyarlı hale getirici bir madde, bir DNA sentezi inhibitörü, bir ön ilaç ribonükleozit-difosfat redüktaz inhibitörü, radyo-duyarlılaştırıcı bir madde, bir antineoplastik madde, bir antimetabolit, bir antiviral olarak rol oynar.
Şekil 1. Gemsitabin hidroklorür: 4-Amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidroksi-5-(hidroksimetil)-oksolan-2-il]pirimidin-2-on hidroklorür.
Gemsitabin güçlü ve spesifik bir deoksisitidin analoğu olup, malign hücrelere alındıktan sonra gemsitabin monofosfat oluşturmak üzere deoksisitidin kinaz tarafından fosforile edilir ve bu daha sonra aktif bileşikler olan gemsitabin difosfat (dFdCDP) ve gemsitabin trifosfata (dFdCTP) dönüştürülür. Bu aktif metabolitler, antitümör etkilerine aracılık eden nükleozitlerdir. dFdCTP, DNA’ya etki etmek için deoksisitidin trifosfat (dCTP) ile rekabet eder, böylece DNA zincirinin uzamasını yarışmalı bir şekilde inhibe eder. DNA zincirindeki dFdCTP’nin terminal olmayan konumu, zincirde dFdCTP’nin tespit edilmesini ve 3′5′-eksonükleazın tanımlanması sırasında onarımı önler: bu işleme “maskeli DNA zinciri sonlandırma” adı verilir.
dFdCTP’nin DNA zincirine dahil edilmesi sonuçta zincirin sonlandırılmasına, DNA fermantasyonuna ve malign hücrelerin apoptotik hücre ölümüne yol açar. Gemsitabin, gemsitabin trifosfatın DNA zincirine başarılı bir şekilde dahil edilme olasılığını artırabilen, kendi kendini güçlendiren farmakolojik etkilere sahiptir: dFdCDP, DNA sentezi için dCTP üreten reaksiyonların katalize edilmesinden sorumlu bir enzim olan ribonükleotid redüktazı inhibe eder. dFdCDP, dCTP seviyelerini azalttığından, gemsitabin trifosfatın DNA’ya dahil edilmesi konusunda daha az rekabet vardır.
Gemsitabin ayrıca aktif metabolitlerin metabolizmasını ve hedef hücreden eliminasyonunu azaltarak aktif metabolitlerin yüksek hücre içi konsantrasyonlarını uzatabilir.
Gemsitabin, kanser hücrelerine uygulandıktan ve alındıktan sonra başlangıçta deoksisitidin kinaz (dCK) ve daha düşük bir ölçüde ekstra mitokondriyal timidin kinaz 2 tarafından fosforile edilerek gemsitabin monofosfat (dFdCMP) oluşturulur. dFdCMP daha sonra nükleozit kinazlar tarafından fosforile edilerek aktif metabolitler, gemsitabin difosfat (dFdCDP) ve gemsitabin trifosfat (dFdCTP) oluşturulur. Gemsitabin ayrıca hücre içi ve hücre dışı olarak sitidin deaminaz tarafından aktif olmayan metaboliti 2′,2′-diflorodeoksiüridin veya 2′-deoksi-2′,2′-difloroüridin’e (dFdU) dönüştürülür. Deaminasyon kanda, karaciğerde, böbreklerde ve diğer dokularda meydana gelir ve bu metabolik yol, ilacın ana eliminasyon yoludur. Gemsitabin, iki aktif metabolit (gemsitabin difosfat ve gemsitabin trifosfat) üretmek için nükleozit kinazlar aracılığıyla hücre içi metabolizmaya uğrar ve ayrıca deaminasyonla aktif bir urasil metabolitine dönüşür. İntravenöz enjeksiyondan sonra gemsitabin, sitidin deaminaz tarafından hızla inaktif metabolit 2′-deoksi-2′,2′-difloroüridin’e dönüştürülür.
Pankreas kanseri, baş edilmesi en güç kanser türü olup, pankreas kanserli hastaların tedavisi için yeni ve aktif ilaçların ve formülasyonlarının geliştirilmesi üzerinde çalışmalar devam etmektedir.
Kaynaklar
⦁ Gemcitabine | C9H11F2N3O4 | CID 60750 – PubChem (nih.gov)
⦁ Gökmen Umut Erdem , Mutlu Doğan , Zeynep Tuğba Güven , Nebi Serkan Demirci , Yakup Bozkaya, Nurullah Zengin, Metastatik Pankreas Kanserinde Gemsitabin-Sisplatin Kombine Kemoterapisi Etkinliğinin Yalnızca Gemsitabin Kemoterapisi ile Karşılaştırılması, Acta Oncologica Turcica, 51(1), 6-12, 2017.
