DDP-4 İNHİBİTÖRLERİ VE SİTAGLİPTİN

Diyabet, karaciğerde glikoz üretiminin artması, beta hücrelerinden insülin salgılanmasının
azalması ve periferik dokulardaki insülin direncinin bir kombinasyonundan kaynaklanır. Tip 2 diyabet (T2D), dünya çapında önemli morbidite ve mortaliteye neden olan yaygın bir kronik hastalıktır. Tedavinin birincil amacı, hastaları hipoglisemiye yatkın hale getirmeden glikozile edilmiş hemoglobin düzeyini % 6-7 civarında tutarak glisemik kontrolü hedeflemektir.

Eczacı dergisinin Aralık 2022 yılında çıkan 200. sayısında Empaglifozin konulu yazımda T2D patofizyololojisi ve kullanılan ilaçlar konusundan bahsetmiştim. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glikoza bağımlı insülinotropik polipeptidi (GIP) içeren inkretin hormonlar, gün boyunca barsak tarafından salgılanır ve yemek yenmesine yanıt olarak düzeyleri yükselir. İnkretinler glikoz homeostazının fizyolojik olarak düzenlenmesinden sorumlu endojen  sistemin bir parçasıdır. Kan glikoz düzeyleri normal veya yüksek olduğunda, GLP-1 ve GIP insülin sentezini artırır ve siklik AMP dâhil hücre içi sinyal yolakları aracılığıyla pankreastaki beta hücrelerinden insülin salıverilmesi artar. İnsülin seviyeleri daha yüksek olduğunda, dokuya glukoz alımı artar. Ayrıca, GLP-1 pankreas alfa hücrelerinden glukagon salgısını azaltır. Glukagon konsantrasyonlarının azalması ve insülin seviyelerinin yükselmesi ile karaciğerdeki glukoz üretimi azalır ve bunun sonucunda kandaki glukoz seviyeleri düşer. GLP-1 ve GIP’in etkileri glukoza bağımlıdır. Kandaki glikoz derişimleri düşük olduğunda insülin salıverilmesinin uyarılması ve glukagon salgısının GLP-1 ile baskılanması gözlenmez.
Glikoz seviyesi normal derişimlerin üstüne  çıktığında hem GLP-1 hem de GIP, insülin salıverilmesinin uyarımını artırır. GLP-1 ayrıca, hipoglisemiye normal glukagon cevabı oluşumuna zarar vermez. GLP-1 ve GIP’ın aktivitesi DPP-4 (dipeptidil peptidaz) enzimi ile sınırlanır. DPP-4 enzimi, inkretin hormonları hızlı bir şekilde hidrolize ederek inaktif maddeler üretir. Bir serin proteaz olan DPP-4 enziminin aktivitesi T2DM hastalarında artmaktadır. DPP 4’ün, böbreklerde, ince bağırsakta, damar endotellerinde, lenfositlerde, membranlarda ve plazmada çözünür formda bulunduğu belirtilmektedir. Sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin, denagliptin, linagliptin ve ASP8497 başta olmak üzere birçok DPP-4 inhibitörü geliştirilmiştir.

T2D hastaları için geliştirilen ilk DPP-4 inhibitörü olan sitagliptin (MK-0431), 2006’da FDA (Food and Drug Administration) onayı almıştır. Sitagliptin (Şekil 1), DPP-4 enziminin güçlü ve oldukça seçici bir inhibitörüdür ve tedavi edici derişimlerde yakından ilişkili DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin, inkretin hormonlarının DPP-4 tarafından hidrolizini önler, böylece GLP-1 ve GIP’nin etkin formlarının plazma derişimlerini arttırır. Sitagliptin aktif inkretin seviyelerini yükselterek, insülin salımını arttırır ve glukagon seviyelerini glikoza bağımlı bir şekilde azaltır. Hiperglisemili tip 2 diyabet hastalarında, insülin ve glukagon düzeylerindeki bu değişiklikler, hemoglobin A1c’nin (HbA1c) düşmesine ve açlık ve tokluk glikoz düzeylerinin düşmesine neden olur. Sitagliptin etkisi ile artan GLP-1 seviyeleri de dengeye gelmekte, böylelikle kan şekerinin çok düşmesine yani hipoglisemiye
sebep olmamakta, diğer oral antidiyabetik ilaçlara göre daha avantajlı görünmektedir. Sitagliptinin glikoza bağımlı mekanizması, glikoz seviyeleri düşük olduğunda bile insülin
sekresyonunu artıran ve T2D hastalarında ve normal kişilerde hipoglisemiye yol açabilen sülfonilürelerin mekanizmasından farklıdır.

Sitagliptinin diğer oral antidiyabetik ilaçlara göre avantajlarından birisi de β hücrelerine olan etkisidir. Sitagliptin gibi ikretine dayalı tedavilerin ise, β hücrelerinde apoptozu durdurduğu gibi aynı zamanda β hücrelerinde kütle ve fonksiyon artışı da sağlayarak, ideal bir oral antidiyabetik ilaç profili ortaya koyduğu belirtilmektedir.

Şekil 1. Sitagliptin: (3R)-3-Amino-1-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)bütan-1-on.

Triazolopirazin yapısı içeren sitagliptin, çoğunlukla metabolize edilmez ve alınan dozun % 79’u değişmemiş ana bileşik olarak idrarla atılır. Küçük metabolik yolaklar, esas olarak sitokrom P450(CYP)3A4 ve daha az ölçüde CYP2C8 enzimi ile sağlanır. Dozun %81’i 18 saat sonra değişmeden kalırken, %2’si M1 metabolitine N-sülfatasyon, %6’sı oksidatif olarak doymamış ve M2 metabolitine siklize edilmiş, <%1’i bilinmeyen bir bölgede M3’e glukuronidasyon metabolitine, <%1’i karbamoillenmiş ve M4 metaboliti olan glukuronidasyon ürününe, %6′ sı oksidasyon ile doymuş ve M5 metabolitine siklize edilmiş ve %2’si bilinmeyen bir bölgede M6 metabolitine hidroksillenmiştir. M2 metaboliti cis izomeri iken M5 metaboliti aynı metabolitin trans izomeridir (Şekil 2).

Şekil 2. Sitagliptin metabolitleri (Vincent ve ark. 2007) (Drug Metab Dispos. 2007;35(4):533-538. https://doi.org/10.1124/dmd.106.013136).

Sitagliptin, emziren sıçanların sütüne 4:1’lik bir süt/plazma oranında salgılanır. Sitagliptinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Normal yetişkin dozu günde bir kez 100 mg’dır. Orta-şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 25-50 mg’lık bir doz önerilir. Sitagliptin, T2D yetişkin hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersizle kullanım için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Tek başına veya metformin veya bir tiyazolidindion (pioglitazon veya roziglitazon) ile kombinasyon halinde, herhangi bir ilaçla tek başına tedavi ile yeterli glikoz kontrolü sağlanamadığında kullanılabilir.

Kaynaklar

Küçükgüzel ŞG, Empaglifozin, Eczacı Dergisi, ISSN 1306-5734, Sayı:200, s.28-29, 2022.

Hazman Ö, Sitagliptin: Tip 2 Diyabet Tedavisi için Yeni Oral Antidiyabetik Ajan. Afyon Kocatepe Üniversitesi Fen Bilimleri Dergisi, 11 (2011) 021201 (1-13).

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Sitagliptin, Erişim tarihi : 17.08.2022.

https://go.drugbank.com/drugs/DB01261, Erişim tarihi: 17.08.2022.

Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, Elmore CS, Zhu B, Xu S, Ebel D, Larson P, Zeng W, Chen L, Dilzer S, Lasseter K, Gottesdiener K, Wagner JA, Herman GA: Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos. 2007;35(4):533-538. https://doi.org/10.1124/dmd.106.013136.