BİYOTEKNOLOJİK İLAÇ DOSYASI: ALEMTUZUMAB
Genel Özellikler: Alemtuzumab, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin hamster over hücresinden üretilmiş, hücre yüzey glikoproteini CD52’ ye yönelik bir humanize IgG1 kappa monoklonal antikordur. Yaklaşık molekül ağırlığı 150 kDa civarıdır. Etki mekanizması lenfosit tükenmesi ve yeniden oluşumu ile immunomodülasyonu üzerinedir. T ve B lenfositleri yüzeyindeki CD52 antijenine bağlanarak antikor bağımlı hücresel sitoliz ve komplemana bağlı lizise sebep olduğu düşünülmektedir. Her tedavi küründen sonra T ve B lenfosit sayılarını düşürür. Bu sayıların eski haline dönme süresi hücre çeşidine ve hastanın durumuna göre 6 ay ila 30 ay arasındadır[1,2].
Yapı ve Elde Edilişi: Alemtuzumab (CAMPATH 1H), IgG2a sıçan monoklonal antikorundan türetilmiş, altı adet kompleman bölgesi içeren bir antikordur. Cambridge Üniversitesi İngiltere’de geliştirilmiş ve non Hodgkin lenfoma, refrakter vaskülit sendromu, romatoid artrit gibi çeşitli hastalıklarda denenmiş, 2001 yılında B hücreli kronik lenfosit lösemi, 2013 yılında tekrarlayan – düzelen Multipl Skleroz (Relapsing-Remitting Multipl Skleroz RRMS) endikasyonu ile FDA ve EMA’ dan onay almıştır. İlk yapım aşamasında CAMPATH antikorlarından biri olan kompleman aktifleştirici sıçan kökenli IgM yapısındaki CAMPATH-1M molekül ex vivo deneylerde T ve B lenfositlerine karşı yüksek başarı göstermiştir ancak kompleman aktivasyonunun tek başına yetersiz kalmasından ötürü in vivo başarısı düşüktür. Bunu telafi etmek adına Fc reseptörlerine bağlanabilen sıçan CAMPATH-1G üzerinde çalışılmıştır ancak bu da immünojenisiteden riski taşımaktadır. Neticede humanize CAMPATH-1H geliştirilmiş Kabat hiper değişken bölgeleri insan NEW ve REI myeloma proteinler çerçevesi üzerine klonlanmıştır. Bu amaçla insan kökenli IgG ağır zincirleri tercih edilmiş, nihai olarak FcR bağlanma, antikora bağlı hücresel sitotoksisite ve kompleman aktivasyonu için en iyi kombinasyon sağlanmıştır[3,4].
Endikasyon: Türkiyede ruhsatlandırılmış Lemtrada müstahzarı tekrarlayan – düzelen Multipl Skleroz (Relapsing-Remitting Multipl Skleroz RRMS) tedavisinde endikedir. Hastalığı tam tedavi etmemekle beraber MS atak(relaps) sayısını azaltabilir, bazı semptomları yavaşlatabilir veya geri döndürebilir. Klinik çalışmalarda haftada birden fazla beta-interferon tedavisi alan hastalara göre daha az atak yaşanmıştır.
Hastalığın ilerleme olasılığının düşürür. Güvenlik profilinden ötürü, ancak mevcut tedaviler denenmiş, en az iki farklı MS ilacına rağmen hastalık yüksek derecede aktifse ve hızla ilerliyorsa tercih edilir.
Yurt dışında ise ilaveten B – hücreli kronik lenfositik lösemi hastalığında monoterapi olarak ve endikasyon dışı olarak böbrek naklinde steroidsiz glisemik stabiliteyi sağlamak için kullanılır.
Yan etkiler Trombositopeni ve anti-glomerüler bazal membran hastalığı gibi ciddi, bazen ölümcül otoimmün durumlara neden olur. Son dozdan sonra 48 ay boyunca periyodik aralıklarla tam kan sayımı, diferansiyel serum kreatinin düzeyleri ve idrar hücresi sayımı ile idrar tahlili takibi yapılmalıdır.
Üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, herpes viral enfeksiyonları, mantar enfeksiyonları, tiroid bezi bozuklukları, döküntü, baş ağrısı, ateş, nazofarenjit, bulantı, yorgunluk, uykusuzluk, ürtiker, kaşıntı, tiroid bezi bozuklukları, artralji, ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, ishal, sinüzit , orofaringeal ağrı, parestezi, baş dönmesi, karın ağrısı, kızarma ve kusma.
Tiroid bozuklukları, otoimmün sitopeni ve aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Alemtuzumab kullanımı tiroid kanseri, melanom, lenfoma ve lenfoproliferatif bozukluklar gibi riskleri artırabilir.
Kontrendikasyonlar: CD4+ seviyelerini uzun vadeli olarak düşürdüğünden Human Immunodeficiency Virus (HIV) ile enfekte hastalarda kontraendikedir[1,5].
Dozaj ve Uygulama Yolu: 4 saatlik infüzyon yöntemiyle uygulanan 2 kür halinde uygulanır.
1. kür: Beş gün boyunca 12 mg/gün uygulanır. (Toplam doz 60 mg)
2. kür: İlk kürden 12 ay sonra 3 gün boyunca 12 mg/gün uygulanır. (Toplam doz 36 mg)
Premedikasyon kullanımı: İnfüzyondan önce kortikosteroid tedavisi uygulanır, tedavinin ilk üç günü boyunca devam edilir.
Profilaktik tedavi: Alemtuzumab tedavisi sırasında hastada oluşabilecek viral enfeksiyon riskine karşın tedavi başlangıcından ikinci kürün iki ay sonrasına kadar antiviral ajanlar uygulanır. CD4+ lenfosit sayısı mikrolitrede 200 hücre seviyesine çıkana kadar devam edilir[1,5].
Müstahzar: LEMTRADA® 12 mg/1,2 mL infüzyonluk çözelti (SANOFİ) yurtdışı ilaç. Süspanse edilmiş ve neomisin eklenmiş besiyerinde büyütülen memeli hücresinden (Chinese Hamster Ovarian cell) elde edilir. Son üründe Neomisin tespit edilmemiştir. Son ürün steril, renksiz, berrak veya sarımsı infüzyonluk solüsyondur.
Müstahzar(Yabancı): MABCAMPATH® 30 mg/mL (BAYER)
Referanslar
1 docs/label/2017/103948s5158lbl.pdfpath-lemtrada-alemtuzumab-342240
2 https://go.drugbank.com/drugs/DB00087
3https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6231011/#:~:text=Alemtuzumab%20is%20a%20genetically%20engineered,human%20cell%20surface%20glycoprotein%20CD52.
4 James, L. C., Hale, G., Waldman, H., & Bloomer, A. C. (1999). 1.9 Å structure of the therapeutic antibody CAMPATH-1H fab in complex with a synthetic peptide antigen. Journal of molecular biology, 289(2), 293-301.
5 https://reference.medscape.com/drug/camhttps://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda
