SITMA TEDAVİSİNDE KULLANILAN ETKİN MOLEKÜLLER
Prof.Dr. Ş. Güniz KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD., Başıbüyük Yolu, 4/A, Maltepe 34854 İstanbul E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr
COVİD19 pandemisi nedeniyle pandemi esnasında hidroksiklorokin ve meflokin gündemde olması nedeniyle sıtma ve sıtma tedavisinde kullanılan moleküller üzerinde bu ay yazımızı oluşturmak istedim.
Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium avale insandaki enfeksiyonlardan sorumludur. Sıtma, enfekte kan transfüzyonu, enjektörlerin ortaklaşa kullanımı ya da konjenital yolla geçebildiği gibi, enfeksiyon genellikle enfekte dişi anofel sivrisinek ısırması sonucunda bulaşmaktadır. Titreme, ateş, terleme, baş ağrısı, yorgunluk, iştahsızlık, bulantı, kusma, ishal şeklinde genel belirtileri olan sıtmaya (malarya) Plasmodium falciparum neden olur. Isırık sonrası sivrisineğin tükürük bezlerine yerleşmiş olan sporozoitler dolaşıma karışır. Karaciğer hücrelerinde sporozitler aseksüel bölünme ile merozoitler oluşur, olgulaşan mezoroitler karaciğer hücrelerini parçalar ve kana geçer ve eritrositlere yerleşir. Eritrositlerde trofozoit hücrelerine dönüşür, trofozoitler çoğalır, eritrositlerde bu şekilde oluşan parazite şizont adı verilir. Şizontlar belirli sayıya ulaşınca içinde bulunan eritrositi parçalar ve kana dökülür. Kana geçen yabancı ürünler ve proteinler titreme, ateş, terleme ve üşüme nöbetlerine neden olur. Plasmodium konakçıdaki eritrositteki hemoglobinden, hematin (ferriprotoporfirin IV) üretir. Hematin Plasmodium için toksiktir, ancak organizmanın beslenme vakuolü içinde toksik olmayan inert biyokristal olan hemozoine (dimerik hematin) dönüşür.
Cinchona (Kına kına)ağacının kabukları sıtma tedavisinde kullanılmaya başlanmış, 1820 yılında Pelletier ve Caventou tarafından izole edilen kinin bitkide antimalaryal etkiye sahip olduğu görülmüştür. 1891 Yılında metilen mavisinin insanlarda zayıf antimalaryal etkiye sahip olduğu görülmesi ile yapı üzerindeki modifikasyonlar ile kinakrin geliştirilmiştir
Cinchona (Kına kına)ağacının kabuğundan izole edilen kinin ve kinakrin sıtma tedavisinde (antimalaryal) kullanılmaya başlanmış, bu şekilde antimalaryal aktiviteye sahip yeni moleküller bulunmasında yararlı model olduğu görülmüştür. Kinolinler olarak bilinen türevler geliştirilmiştir (Şekil 2). Kinolinler de toksik olan Hematin ile kompleks oluşturur ve bu şekilde Plasmodium için toksik etkisini yapar.
Şekil 2. Kinolin yapısı taşıyan bazı Antimalaryal ilaçlar
Sülfonamitler ve sülfonlarda 1937 yılında antimalaryal etkiye sahip olduğu gözlenmiş ve bu bileşikler Plasmodium suşlarına direnç gelişimini önlemek amacıyla diğer antimalaryal ilaçlar ile birlikte kullanılmaktadır. Bu kombine tedaviler, parazitte folik asit sentezini engeller.
Artemisinin Çin bitkisel ilaçlarında kullanılan doğal bir üründür. Artemisia annua (peygamber süpürgesi) den artemisinin izole edilmiştir. Yarı sentetik ve sentetik türevleri de Artemisinin üzerinden geliştirilmiştir. Artemisin ve türevlerinin kısa yarılanma ömrü vardır, tek başına kullanılmamalı, daha uzun etki süreli antimalaryal ilaçlar ile kombine edilerek (artemisinin-temelli kombinasyon tedavisi [ACT] kullanılmalıdır.
Antimalaryal ilaçlar, DNA ile etkileşme (kinin, klorokin, hidroksiklorokin, amodiakin, primakin), dihidrofolat redüktaz inhibisyonu (Proguanil, klorproguanil,pirimetamin,trimetoprim), dihidropteroat sentaz inhibisyonu (Sülfonamitler ve sülfonlar), protein sentezi inhibisyonu ( eritromisin, makrolitler, tetrasiklinler) ferriprotoporfin IX ile toksik koordinasyon kompleksi oluşması (klorokin, meflokin, kinin) şeklinde etki ederler . Eritrosit içinde Plasmodium parazit hücresi ve antimalaryal ilaçların etki yöreleri Şekil 3’de görülmektedir.
Şekil 3. Etki yöreleri
Dünya Sağlık Örgütü komplike olmayan sıtma tedavisinde amaç, enfeksiyonun mümkün olduğu kadar hızlı tedavi edilmesi, ağır sıtmada ise ölümün önlenmesidir. Günümüzde ise malarya tedavisinde ise aşılama yoluyla kontrol edilmeye çalışılmaktadır. Plasmodium ilaçlara duyarlılığının azalması ile antisporozoit, merozoit ve gametlere yönelik üç tür rekombinant aşılar da denenmektedir.
