Kanserin moleküler patogenezinde çoklu sinyal yolağının aktivasyonuyla tümör büyümesi, sağ kalım, anjiyogenez ve metastaz gelişmektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) sinyal yolağı, tümör anjiyogenezinde en önemli düzenleyicilerden biridir. VEGFR’ler, tümör anjiyogenezinde önemli roller oynayan reseptör tirozin kinazlardır. Reseptör tirozin kinazlar RET, KIT ve PDGFR ve serin/treonin-spesifik Raf kinaz, tümör hücresi sinyalleşmesinde rol oynar.
Regorafenib, çeşitli anjiyogenik reseptör tirozin kinazları (RTK) VEGFR-1, VEGFR2,VEGFR eden -3,TIE-2], onkojenik RTK (c-kit, RET), stromal RTK (trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü-beta, fibroblast büyüme faktörü reseptörü-1) ve intrasellüler sinyal kinazları inhibe bir ajandır. Normal hücresel fonksiyonlarda ve onkogenez, tümör anjiyogenezi ve tümör mikroçevresinin korunması gibi patolojik süreçlerde yer alan
çoklu membrana bağlı ve hücre içi kinazların küçük bir molekül inhibitörü etkisi olup, insan
plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,5) bağlanır. Sitokrom P450 2C9 inhibitörüdür.
Antineoplastik ajan, tirozin kinaz inhibitörü ve hepatotoksik ajan olarak rolü vardır.
Regorafenib, dirençli metastatik kolorektal kanser, hepatoselüler karsinom ve gastrointestinal stromal tümör tedavisinde kullanılan oral bir multikinaz inhibitörüdür. Regorafenib, 4-[4-({[4-kloro3-(triflorometil)fenil]karbamoil}amino)- 3-florofenoksi]piridin-2-karboksilik asidin metilamin ile tepkimesi ile elde edilen bir piridinkarboksamit türevidir. Daha önce kemoterapi, anti-EGFR veya anti-VEGF tedavis almış hastalarda metastatik kolorektal kanser tedavisi için kullanılır. Aromatik bir eter, bir piridinkarboksamit, monoklorobenzenlerin bir üyesi, (triflorometil)benzenlerin bir üyesi, monoflorobenzenlerin bir üyesi ve fenilürelerin bir üyesidir.
Şekil 1. 4-[4-[[4-kloro-3-(trifluorometil)fenil] karbamoilamino]-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridin-2-karboksamit.
Regorafenib, CYP3A4 ve UGT1A9 tarafından metabolize edilir. İnsan plazmasında kararlı durumda ölçülen regorafenib’in dolaşımdaki ana metabolitleri, her ikisi de benzer in vitro
farmakolojik aktiviteye ve kararlı duruma sahip olan M-2 (N-oksit) ve M-5’tir (N-oksit
ve N-desmetil). Regorafenib metabolitlerinden M-2 ve M-5 yüksek oranda proteine bağlıdır
(sırasıyla %99,8 ve %99,95). Regorafenib, bir P-glikoprotein inhibitörüdür, aktif metabolitleri M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil), P-glikoproteinin substratlarıdır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş bir dozun yaklaşık %71’i dışkıyla (ana bileşik olarak %47, metabolitler olarak %24) ve dozun %19’u (%17 glukuronitler olarak) idrarla atılır.
Kolorektal kanser, dünyada kansere bağlı ölümlerde en sık görülen ikinci kanser türü olup, beş yıllık sağkalım süreleri %5-8 oranındadır. Metastatik kolorektal kanserde (mKRK) standart tedavi, 5-fluorourasil (5FU) ile birlikte oksaliplatin ve irinotekan içeren kombinasyon kemoterapilerinden oluşmaktadır. Ayrıca, daha önce imatinib mesilat ve sunitinib malat ile tedavi edilmiş, lokal olarak ilerlemiş, çıkarılamayan veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GIST) hastaların tedavisinde endikedir. Regorafenib, daha önce 2012 yılında 4. evre (metastatik) kolorektal kanserlerin, 2013 yılında ise ileri evre Gastrointestinal stromal tümörlerin tedavisi için FDA onayı almıştır.
Karaciğer kanseri, özellikle ileri evrelerde tedavi seçeneklerinin az olduğu ve kemoterapilerin yetersiz kaldığı bir kanser türüdür. Bu onaya kadar, ileri evre karaciğer kanseri tedavisi için ikinci basamakta (yani sorafenib tedavisi sonrası) onaylı bir tedavi yoktu. FDA 27 Nisan 2017’de, daha önce sorafenib ile tedavi edilen hepatoselüler karsinomlu hastalarının tedavisinde regorafenibin (piyasa adı Stivarga®) kullanımına onay verdi. Dolasıyla, sorafenib ile tedavi edilen hepatosellüler karsinomlu (HCC) hastaların tedavisinde de endikedir.
Bazı yiyecekler ilaçların etkinliğini değiştirebilir, bu sebeple ilaç kullanırken ilaç etkileşimi olan veya etkileşme olasılığı olan yiyecekler diyetten çıkarılmalıdır. Regorafenib ile tedavi süresince greyfurt ve nar tüketilmemeli, ayrıca karışık bitki çayları ve bağışıklığı güçlendirdiği ifade edilen bitkisel ilaç ve vitaminleri doktorun bilgisi dışında kesinlikle kullanılmamalıdır. Greyfurt, CYP3A4 ile gerçekleşen regorafenib metabolizmasını inhibe ederek serum seviyelerini artırabilir. Bu nedenle, greyfurt ürünlerinden kaçınılması
gerekir. Sarı kantaron içeren bitkisel ürünlerden kaçınılmalıdır. Bu bitki, regorafenib
serum seviyelerini azaltabilen CYP3A4 metabolizmasını indükler. Regorafenib ile
tedavi, kanama riskini artırabilir, bu nedenle omega-3 (balık yağı) ve kurkumin (zerdeçal)
takviyeleri doktor önerisi dışında kesinlikle kullanmamalıdır.
Yemekten sonra ve her gün aynı saatte ilacın alınmasına dikkat edilmelidir. 600 kaloriden az
ve %30’dan az yağ içeren bir yemekten sonra alınmalıdır.
Yeni geliştirilen hedefe yönelik tedavi kombinasyonları ile hastalar klasik kemoterapi kombinasyonlarına göre daha az ilaç yan etkisine maruz kalacak ve daha fazla klinik
fayda sağlayabileceklerdir.
KAYNAKLAR
1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ compound/Regorafenib.
2. https://go.drugbank.com/drugs/ DB08896
3. Burcu Çakar, Zeki Sürmeli, Pınar Gürsoy, Sedat Can Güney, Zeynep Fetullaoğlu, Süleyman Polater, Fırat Çağlar Çelik, Ulus Ali Şanlı, Bülent Karabulut ” The Evaluation
of Efficacy and Tolerability of Regorafenib Treatment in Metastatic Colorectal Cancer: Single Center Experience” Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2019;39(3):271-7 DOI: 10.5336/
medsci.2018-64306
4. Sedef Hande Aktaş, Hakan Akbulut” Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler” Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):67-79.
5. Uzm. Dyt. Dilşat Baş” Regorafenib Tedavisinde Beslenme Önerileri” Türk Tıbbi Onkoloji Derneği.
