MOLNUPİRAVİR

0

Çin’in Hubei bölgesinin başkenti Vuhan’da 1 Aralık 2019 tarihinde ortaya çıkan, hastalarda tedavi ile aşılara cevap vermeyen ağır bir zatürre tablosu görülmesi ile COVID-19 olarak adlandırılan koronavirüs pandemisi tarih sayfasına geçmiş, hastalığın etkeni olarak
izole edilen virüs SARS-CoV-2 olarak belirlenmiştir. İlerleyen ölüm vakaları ve hızla gelişen bulaşma hızı ile 11 Mart 2020’de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından küresel salgın ilan edilmiştir. Bireylerin virüs ile temasından belirtilerin oluşması ile 2-27 gün sürdüğü beyan edilen hastalıkta, yüksek ateş, öksürük, nefes almada güçlük, koku ve tat almada kayıp yaşanmakta olup, ölüm ile de neticelenen pek çok vaka olmuştur.

Antiviral ilaçlar; vücudun hastalığa neden olan virüslerle savaşmasına, viral bir enfeksiyonun semptomlarının azalmasına ve hastalığın süresinin kısalmasına yardımcı olan ilaçlardır. Çoğu durumda, viral enfeksiyonlar bu ilaçlar kullanılmadan da atlatılabilir. COVID-19 pandemisi sırasında ritonavir, lopinavir, favipiravir ve remdesivir etken maddelerini
içeren ilaçlar kullanılmış, aşı çalışmalarına da hız verilmiştir. İnaktif aşıların yanısıra, adenovirüs aşıları ve mRNA teknolojisi ile üretilen aşılar da bu pandemi ile yaşamımıza girmiştir. Ayrıca, antikor benzeri sentetik proteinlerin nazal sprey olarak uygulandığı yenilikçi ürünler de geliştirilmiş, bu ürünlerin belirli bir süre için virüs bulaşmasını engelleyebildiği bildirilmiştir. Hijyen kurallarının uygulanması, el temizliğine dikkat edilmesi, eller ile göz, ağız ve burun temasından kaçınılması, maske kullanımın da önemli
olduğu bu pandemide insanoğlu eğitim, ekonomi bilim, sağlık alanlarında büyük sınav vermişlerdir. Şu ana kadar alfa, beta, gama, delta, omicron varyantları ve omicronun bir alt varyantı olan BA.2 varyantı pandemi tarihine geçmiştir.

Antiviral etkili moleküller, oral ve damar yolu olmak üzere iki ana yoldan uygulanır. Yakın bir zaman öncesine kadar özellikle virüslerin bulaşmasını önlemek ve COVID-19’u tedavi etmek için onaylanan tek antiviral etkili molekül remdesivir olup, hastalara sadece damar yolu ile veriliyordu. ABD’li bilim insanlar tarafından Emory Üniversitesi’nde geliştirilen, grip virüsüne karşı etkili olan molnupiravir isimli antiviral ilaç, uzun süredir üzerinde çalışmalar yapılmış,
COVID-19 tedavisi için önemli bir seçenek olarak karşımıza çıkmıştır. Salgın ortaya çıktıktan bir süre sonra, gribe karşı etkinliği test aşamasında olan bu molekülün koronavirüse karşı etkisi üzerinde duruldu. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde d ilacın COVID-19’u 24 saat içinde etkisiz hale getirdiği açıklandı. Merck ve Ridgeback Biotherapy yetkilileri 2021 yılının Ekim ayında, molnupiravir adını verdikleri  antiviral ilacın küresel bir klinik denemede COVID-19 hastalarında hastaneye yatışları ve ölümleri yaklaşık  %50 oranında azalttığını duyurdu. Bunun sonucu olarak, Molnupiravir, 4 Kasım 2021’de Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) tarafından onay aldı. Lagevrio® ticari adıyla piyasaya sürülecek olan molnupiravir, 5 Kasım 2021 tarihinde COVID-19 tedavisi için onaylanan antiviral etkili ilk oral ilaç oldu. Ertesi gün ise Pfizer, COVID-19’u tedavi etmeye yönelik ürettiği tablet formunda olan deneysel antiviral ilacın, ciddi hastalık riski taşıyan
yetişkinlerin hastaneye yatış veya ölüm olasılığını %89 oranında azalttığını açıkladı. Paxlovid® markasıyla satışa sunulacak ilacın ara deneme sonuçlarını Pfizer 16 Kasım 2021 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesine (FDA) sunmuştur.

Molnupiravir (EIDD-2801, MK-4482) aktif antiviral ribonükleozit analogu N-(4) hidroksisitidin’in (EIDD-1931) izobütiril esteri yapısındaki ön ilacıdır(Şekil 1). Molnupiravir, 5′-hidroksi grubunun bir (2-metilpropanoil) oksi grubu ile değiştirildiği N-(4)- hidroksisitidin yapısındaki bir nükleozit analoğudur. Bütün maymun türlerini ve insanları da kapsayan
memeliler için geliştirilmiş olup, oral biyoyararlanımı ile in vivo hidrolize uğrar ve aktif 5′-trifosfat formu haline gelerek dokulara dağılır. Oral uygulama üzerine, bir ön ilaç olan molnupiravir, aktif formu olan EIDD1931’e metabolize edilir ve trifosfat (TP) formuna dönüştürülür. Aktif ilaç, RNA virüslerinin genomuna dâhil olur ve viral RNA’ya bağımlı RNA polimerazın etkisini inhibe eder. Bu, RNA transkripsiyonunun sona ermesiyle sonuçlanır ve viral RNA üretimini ve viral RNA replikasyonunu azaltır. Son çalışmalar, molnupiravirin farelerde ve insan solunum yolu epitel hücrelerinde SARS-CoV-2 dâhil olmak üzere insan ve yarasa koronavirüslerinin replikasyonunu  inhibe ettiğini göstermiştir. SARS-CoV-2, MERS-CoV ve mevsimsel ve pandemik influenza virüsleri dâhil olmak üzere bir dizi RNA virüsüne karşı aktiviteye sahiptir. Şu anda COVID-19 hastalarının tedavisi için faz-III denemelerinde olan ön ilacın, antikoronaviral ajan ve antiviral ilaç olarak rolü vardır. Grip tedavisi
için geliştirilen molnupiravir, replikasyonu engelleyen mutasyonlar oluşturarak virüslerin kendi RNA’larını  kopyalarken hata yapmasına yol açıyor.

Grace ve ark., 2021 yılında yayımladıkları çalışmalarında, sitidin üzerinden kromatografik
yöntem içermeyen bir sentez yöntemini bildirmişlerdir. Seçici bir enzimatik açilasyon,
ardından transaminasyon sonrası başarı ile iki adımda tamamlanan nihai ilaç ürününü veren bir yöntem açıklamışlardır. Genel olarak, molnupiravir eldesinde bir patentte bildirilmiş  maksimum %17 izole verim ile karşılaştırıldığında burada araştırmacılar toplam
%41 izole verim elde edilmiştir. Bu sentez yöntemi, patent literatüründe açıklanan ilk sentez metoduna ve devam eden klinik deneylerde güvenli ve etkili olduğu kanıtlanırsa bu ilacın maliyetini düşürecektir. Kulabaş ve ark. 2021 yılında, tasarladıkları 54 adet
molnupiravir analoğu molekül üzerinde (SARSCoV-2) RNA-bağımlı RNA polimeraz (RdRp) hedefine yönelik in siliko moleküler modelleme ve ADMET hesaplamalarını yapmışlar ve bazı bileşiklerin hedef enzime bağlanma enerjilerini anlamlı bulduklarını bildirmişlerdir.

Molnupiravir, SARS-CoV-2 virüsünün genetik koduna hatalar ekleyerek çalışan ve virüsün daha fazla çoğalmasını önleyen bir ilaçtır. Molnupiravir, toplam 40 kapsül olmak üzere beş gün boyunca 12 saatte bir ağızdan alınan dört adet 200 miligram kapsül halinde uygulanır. Molnupiravir’in art arda beş günden daha uzun süre kullanılmasına izin verilmemiştir. COVID-19 teşhisi konulduktan sonra mümkün olan en kısa sürede ve semptomların başlamasından sonraki beş gün içinde başlanmalıdır. Molnupiravir, COVID-19 aşısı ve hatırlatma dozu önerilen kişilerde aşının yerini tutmaz. COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırıldıktan sonra tedaviye başlanan kişilerde tedavinin faydası görülmemiştir.

Molnupiravir, kemik ve kıkırdak büyümesini etkileyebileceğinden, 18 yaşından küçük hastalarda kullanılmasına izin verilmemiştir. Hayvan üreme çalışmalarından elde edilen bulgulara göre, molnupiravir hamile bireylere uygulandığında fetal zarara neden olduğu görülmüştür. Bu nedenle, molnupiravir’in hamilelik sırasında kullanılması önerilmez. Molnupiravir, hamile bir kişiye ancak reçete yazan sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından
tedavi görmenin yararları belirlendikten sonra reçete edilebilir.

İnsanoğlunu tehdit altında tutan COVID-19 pandemisinde bilim insanlarının hummalı çalışmaları ile daha nice verimli ve başarılı hedeflere ulaşılması temennisiyle, hoşça ve sağlıkla kalın. Şekil 1. [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-[4-(hidroksiamino)-2-oksopirimidin-1-il] oksolan-2-il]metil 2-metilpropanoat.

KAYNAKLAR

1. FDA, U.S., Food and Drug Administration: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults, 23 Aralık 2021.

2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ eidd-2801

3. Kulabaş N, Yeşil T, Küçükgüzel İ. Evaluation of molnupiravir analogues as novel coronavirus (SARS-CoV-2) RNAdependent RNA polymerase (RdRp) inhibitors – an in silico docking and ADMET simulation study. J Res Pharm. 2021; 25(6): 967- 981.

4. Ahlqvist GP, McGeough CP, Senanayake C, et al. Progress Toward a Large-Scale Synthesis of Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) from Cytidine. ACS Omega. 2021;6(15):10396-10402.ACS Omega. 2021 Apr 20; 6(15): 10396–10402. Published online 2021 Apr 8. doi: 10.1021/acsomega.1c00772