Molnupiravir: Covid-19 tedavisinde umut ışığı mı?

Sevgili okuyucularım hepimizin bildiği gibi Covid-19 pandemisi tüm dünyada yaklaşık 2 yıldır hüküm sürmekte. Bu bağlamda insanoğlunun bu virüse yakalanmaması için maske, mesafe ve hijyen dışındaki tek silahının aşı olduğu fakat hastalığa yakalanan kişiler için ise
tablonun bu hastalığın tedavisinde kullanılmak üzere endike bir molekülün maalesef günümüze kadar tedaviye sunulmaması ile sınırlıydı. Yeni bir gelişme ile klinik çalışmalarının umut verici olması ile birlikte molnupiravir adlı antiviral ajanın hastaların mortaliteye gitmeden %50’sinin hayatlarının kurtulduğunu molekülü geliştiren firma yetkilileri duyurarak Covid-19 tedavisinde önemli bir yol katedildiğini bildirdiler. Bu yazımda sizleri bu antiviral hakkında bilgilendirmek istiyorum. Molnupiravir, N4-hidroksitidin
türevi sentetik nükleozid türevinin (EIDD-1931) bir ön ilacıdır. Oral yoldan kullanılan, grip tedavisi için geliştirilmiş antiviral bir ilaçtır. Antiviral etkisini viral RNA replikasyonu sırasında yeni oluşturulan RNA’da sitidin yerine geçerek kopyalama hatalarının eklenmesi yoluyla gösterir (1).

Molnupiravir, Emory Üniversitesi’nin İlaç geliştirme şirketi “Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) tarafından geliştirilmiştir. İlk olarak şirket Venezuelan equine
encephalitis virüse (VEEV) karşı bir antiviral ilaç geliştirmek amacıyla EIDD-1931’i keşfetti. Daha sonra bu ilaç EIDD-2801 (molnupiravir) ön ilacına dönüştürüldü ve bu bileşiğin RNA virüsleri influenza, Ebola, chikungunya ve çeşitli koronovirüslere karşı etkili olduğu gösterildi (2).

Etki mekanizması: Molnupiravir, sitidine benzeyen bir ribonükleozid analoğu olan β-D-N4-Hidroksisitidin 5′-trifosfata (EIDD-1931 5′-trifosfat veya NHC-TP) metabolize edilir. Replikasyon esnasında virüsün RNA polimeraz enzimi, yeni yapılan RNA’ya gerçek sitidin yerine NHC-TP’yi yerleştirir (3). Molnupiravir hem sitidin (C) hem de üridini (U) taklit eden iki form (tautomer) arasında geçiş yapabilir. Virüs RNA’sındaki mutasyonları fark edip düzelten eksonükleazlar NHC-TP’yi bir hata olarak algılamaz ve düzeltme gerçekleşmez.
Böylece viral RNA polimeraz NHC-TP’yi içeren RNA’yı kopyalarken bunu C ve U olarak algılar. Sonraki tüm kopyalarda virüsün yaşayabileceğinden daha fazla mutasyon
olacağından virüsün ölümü gerçekleşir (2,4).

Klinik kullanım: 2019 yılının sonlarında, The National Institute of Allergy and Infectious Diseases, molnupiravirin influenza için Faz I klinik çalışmalarına onay verdi. 2020
yılında araştırma ekibi, SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş insan hücrelerini molnupiravir kullanarak tedavi etmeyi başardı (2,5). Plemper ve ekibi (2021), gelincikte oluşturulmuş
bir modelde SARS-CoV-2’ye karşı molnupiravirin oral kullanımda etkin olduğunu ve tedavi görmeyen temaslılara virüs geçişini 24 saat içinde baskıladığını gösterdi (6). İnsan klinik çalışmaları için ilacın lisansını alan Ridgeback Biotherapeutics şirketi ve ortağı Merck & Co.
Ekim 2020’de hastanede yatan Covid-19’lu hastalarda molnupiravir’in etkinlik ve güvenilirliğini araştıran klinik çalışmalara başladı (2,7). Molupiravir ile tedavinin yeni teşhis
konmuş yüksek riskli hastalarda hastaneye yatış riskini ve Covid-19 kaynaklı ölümleri %50 azalttığı bildirildi (8). Ekim 2021’de Merck ve Ridgeback, risk altındaki yetişkinlerde Covid-19 tedavisinde kullanılmak üzere araştırılan oral antiviral ilaç molnupiravir’in acil kullanım izni için FDA’ya başvurdu. Acil kullanım izni, hastaneye yatma veya şiddetli COVID-19’a ilerleme riski olan hafif-orta şiddette COVID-19’lu hastaneye yatırılmamış yetişkin hastalarda molnupiraviri değerlendiren Faz 3 MOVe-OUT klinik çalışması nın planlı bir ara dönem analizinden elde edilen olumlu sonuçlara dayanmaktadır. MOVe-OUT çalışması
(MK-4482-002) (NCT04575597), laboratuvarda doğrulanmış hafif-orta şiddette Covid-19, hastaneye yatmamış yetişkin hastalarda yapılan randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok bölgeli bir küresel Faz 3 çalışmasıdır. Çalışmaya alınan hastalar SARS-CoV-2’ye karşı aşılanmamış, kötü hastalık sonuçlarıyla ilişkili en az bir risk faktörüne sahip ve semptomların randomizasyondan önceki beş gün içinde görüldüğü hastalardır. En yaygın risk faktörleri obezite, ileri yaş (>60 yaş), diyabetes mellitus ve kalp hastalığıdır. MOVe-OUT’un birincil etkililik amacı, randomizasyon zamanından itibaren 29 gün boyunca
hastaneye kaldırılan ve/veya ölen katılımcıların yüzdesi ile plaseboya kıyasla molnupiravirin etkinliğini değerlendirmektir. Ara analizde, molnupiravir hastaneye yatış veya ölüm riskini yaklaşık %50 oranında azaltmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların %14,1’i (53/377) ile karşılaştırıldığında, molnupiravir alan hastaların %7,3’ü (28/385) randomizasyonu takiben 29 gün içinde ya hastaneye kaldırılmıştır ya da ölmüştür. 29 gün boyunca, plasebo alan hastalarda 8 ölüm görülürken, molnupiravir alan hastalarda ölüm bildirilmemiştir. Herhangi bir advers olayın insidansı, molnupiravir ve plasebo gruplarında karşılaştırılabilir
düzeydeydi (sırasıyla %35 ve %40). İlaca bağlı advers olayların insidansı da karşılaştırılabilirdi (sırasıyla %12 ve %11) ve molnupiravir grubunda ki denek, plasebo grubuna kıyasla (sırasıyla %1.3 ve %3.4) bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.
Delta, Gama ve Mu varyantları, ara analiz sırasında dizilen temel viral varyantların yaklaşık %80’ini oluşturmaktadır. Latin Amerika, Avrupa ve Afrika’daki katılımcılar, denek popülasyonunun sırasıyla %56, %23 ve %15’ini oluşturmaktadır (9). MOVe-OUT çalışmasının 3. aşama kısmı, Arjantin, Brezilya, Kanada, Şili, Kolombiya, Mısır, Fransa, Almanya, Guatemala, İsrail, İtalya, Japonya, Meksika, Filipinler, Polonya, Rusya, Güney Afrika, İspanya, İsveç, Tayvan, Ukrayna, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri gibi
devletlerin dahil olduğu 170’den fazla bölgede küresel olarak yürütülecektir (9). Dolayısı ile ümit vaat eden sonuçları içeren bu molekül ve benzerlerinin tedaviye sunulması önem
kazanmaktadır.

Kaynaklar
1. Toots M, Yoon JJ, Cox RM, Hart M, Sticher ZM, Makhsous N, et al. (2019). “Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier
in ferrets and human airway epithelia”. Science Translational Medicine. 11 (515): eaax5866. doi:10.1126/scitranslmed.aax5866

2. https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05.

3. Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NC, et al. (2021). “Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 65 (5). doi:10.1128/AAC.02428-20

4. Malone B, Campbell EA (2021). “Molnupiravir: coding for catastrophe”. Nature Structural & Molecular Biology. 28 (9): 706–708. doi:10.1038/s41594-021-00657-8.

5. Painter, George R et al. “Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a
pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19.” Current opinion in virology vol. 50 (2021): 17-22. doi:10.1016/j.coviro.2021.06.003.

6. Cox RM, Wolf JD, Plemper RK (January 2021). “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets”. Nature Microbiology. 6 (1): 11–18. doi:10.1038/ s41564-020-00835-2.

7. Clinical trial number NCT04575584 for “Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001)” at ClinicalTrials.gov.

8. Clinical trial number NCT04575597 for “Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002)” at ClinicalTrials.gov.

9. https://www.merck.com/news/ merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c