EMPAGLİFOZİN

0

Dünya Sağlık Örgütüne (DSÖ) göre diyabet (diabetes mellitus, DM) vücudun ürettiği
insülinin etkin bir şekilde kullanılamaması veya pankreasın yeterli miktarda insülin üretememesi ile karakterize olan kronik bir hastalıktır. Bu kronik hastalık, gözler, böbrekler, sinirler, kalp ve kan damarlarında hasara neden olmakta, nefropati, retinopati, nöropati gibi bozukluklara, miyokard enfarktüsü ve felç gibi kardiyovasküler hastalıklara zemin hazırlamaktadır. Tip-1, Tip2 ve gestasyonel diyabet olmak üzere çeşitli türleri mevcuttur. Genetik yatkınlık, obezite ve hareketsiz yaşam gibi çevresel faktörler, insülin direnci ile pankreas beta hücrelerinden insülin salımındaki bozukluklar Tip-2 diyabeti (T2D) ortaya çıkarmaktadır. T2D tedavisinde kullanılan oral antidiyabetik bileşikler; İnsülin salgılatıcılar (sülfonilüreler, meglitinidler), biguanidler (metformin), insülin duyarlılığını artıranlar (tiyazolidindionlar (TZD) veya glitazonlar), α-glukozidaz inhibitörleri, glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri, amilin antagonistleri,
sodyum glikoz ortak taşıyıcı (ko-transporter) 2 inhibitörleri (SGLT-2i) olarak sınıflandırılmaktadır. T2D patofizyololojisi ve kullanılan ilaçlar Tablo 1’de özetlenmiştir.

* İnkretinler, kan glikozu düzeylerinde azalmayı uyarır, yemekten sonra salgılanır ve Langerhans adacıklarının pankreasın beta hücrelerinden insülinin salgılanmasını kan şekerine bağımlı bir mekanizma ile arttırır. Bazı inkretinler bağırsak peptitleri olan
glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1), Langerhans adacıklarının alfa hücrelerinden glukagon salınımını da inhibe eder, mide boşalmasını azaltarak besin maddelerinin kan dolaşımına emilimini yavaşlatır ve besin alımını doğrudan azaltabilir. İnkretin olma ölçütlerini yerine getiren iki ana aday bileşik, (GLP1) ve gastrik inhibitör peptittir (GIP, ayrıca glikoza
bağımlı insülinotropik polipeptit olarak da bilinir). Hem GLP-1 hem de GIP, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından hızla etkisizleştirilir.

İnsanlarda glikoz-6-fosfataz enziminin karaciğer ve böbreklerde yer alması nedeniyle, dolaşımda olan glikozun depolandığı karaciğerde glikojen parçalanması (glikojenoliz), glikoz molekülünün üretimi (glikoneojenez) gerçekleşmekte, dolaşıma salınan glikozun bir bölümü de böbrek yoluyla olmaktadır. Böbreklerden glikozun reabsorbsiyonu proksimal tübüllerden sodyumglikoz taşıyıcısı (sodyum-glikoz transporter) aracılığı ile gerçekleşmektedir. Sağlıklı bireyde glikozun tamamı geri emilmekte ve idrarda glikoz bulunmamaktadır. Proksimal tübüldeki glikoz reabsorbsiyondan SGLT2 ve GLUT2 (glikoz taşıyıcısı) önemli rol oynamaktadır. SGLT2 glikoz reabsorbsiyonunda sodyum glikoz aktif transportunu 1:1 oranında gerçekleşir, daha sonra glikoz, GLUT2 ile kan dolaşımına reabsorbe edilir. Geriye kalan glikoz distal tübülde SGLT1 ile (sodyum glikoz oranı 2:1) reabsorbe edilir ve dolaşıma GLUT1 aracılığı ile geri alınır, bu şekilde diyabet hastalığı olmayan kişilerde idrarda glikoz görülmez. Günümüzde T2D tedavisinde kullanılan ilaçlar, herhangi bir kontrendikasyonu yok ise, biguanid yapısı içeren metformin ile başlar. Metforminin tek başına kullanımı ile kontrol altına alınamaz ise başka bir antidiyabetik ilaç ya da insülin ilave edilerek, farklı kombinasyonlar yapılarak kontrol altına alınması amaçlanır. Son yıllarda, yeni bir antidiyabetik ilaç grubu olarak sodyumglikoz taşıyıcısı-2 inhibitörleri geliştirilmiştir. Fransız kimyacılar tarafından 1835 yılında elma ağacından filorizin (Şekil 1) isimli acı bir bileşik izole edilmiş ve renal glikoz transportu inhibisyonu yaptığı tespit edilmiştir (SGLT2/ SGLT1 selektivite; 10). Diyabet tedavisinde yeni geliştirilen SGLT inhibitörü bileşiklerin öncüsü
olmuştur. Filorizin, flavonoid halkası içeren dihidroşalkon türevi ve filoretin bileşiğinin
2′-glikozidi olan bir bileşiktir. Filorizin’in oral yoldan stabilitesinin düşük olması ve yüksek
doz ihtiyacı nedeniyle, filorizinin C-glikozitleri geliştirilmiştir.

SGLT2 inhibitörleri, glikozun % 90 oranında geri emiliminin sağlandığı böbrek proksimal
konveks tübüllerinde glikoz reabsorbsiyonunu engelleyerek etkisini gösterir. Böylece idrarla
glikoz atılımı ile beraber sodyum atılımını arttırırlar. Ozmotik diürez ve natriürezle beraber
sıvı atılımı da artar. Seçici olarak sadece SGLT2 inhibe eden bu sınıftaki üç ilaç danagliflozin, kanagliflozin ve empaglifozin ilk defa Amerika Birleşik Devletlerinde FDA tarafından onaylanmıştır. Farmakokinetik olarak incelendiğinde; bu bileşiklerden Empaglifozin (Şekil 2) orta etkili bir ilaçtır. Aromatik eter, bir tetrahidrofuril eter ve bir monoklorobenzen içeren anomerik merkezinde bir (4-kloro-3-{4-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloksi]benzil}fenil grubuna sahip bir betaglikozil kalıntısından oluşan bir C-glikozil bileşiğidir. In vitro çalışmalar, empagliflozinin insanlardaki primer metabolizma yolunun, üridin 5’-difosfo-glukuronosil transferazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 aracılığı ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozinin insan plazmasında majör bir metaboliti tespit edilmemiştir ve en belirgin metabolitleri 3 glukuronid konjugatıdır (2- ,3- ve 6-O glukuronid). İn-vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozin, CYP450 izoformlarını
inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Ayrıca, Empagliflozin genotoksik değildir.

Empagliflozin, sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcı-2 (SGLT2) inhibitörleri adı verilen bir
ilaç sınıfındadır. Hem açlık hem de tokluk plazma glikoz düzeylerini iyileştirir. Böbreklerin
idrarda daha fazla glikoz atmasına neden olarak kan şekerini düşürür. Empagliflozin,
tip-1 diyabet (vücudun insülin üretmediği ve bu nedenle kandaki şeker miktarını kontrol
edemediği durum) veya diyabetik ketoasidoz (yüksek kan şekeri tedavi edilmezse
gelişebilecek ciddi bir durum) tedavisinde kullanılmaz. Empagliflozin’in etki mekanizması  beta hücrelerinin fonksiyonundan ve insülin yolağından bağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. Empagliflozin, T2D hastalığı olan bireylerde glikoz kontrolünü iyileştirmek için kullanılan, tip2 diyabetli ve yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm riskini azaltmak için kullanılan bir antidiyabetik etkin maddedir. Önerilen dozu günde 1 kez 10 mg veya 25 mg’dır. Metformin veya insülin gibi diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği (EASD) kılavuzları, kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı olan kişilerde tip-2 diyabet için metforminden sonra ikinci seçenek ilaçlar olarak empagliflozin gibi SGLT-2 inhibitörlerini önermektedir. Metformin ile tedavisi uygun olmayan veya bu tedavide yanıt alamayan hastalarda linagliptin ile birlikte kullanımının etkin ve güvenli olabileceği önerilmiştir. EMPA-REG OUTCOME klinik çalışmasında alınan sonuçlara göre, empagliflozinin yüksek kardiyovasküler risk taşıyan T2D hastalarında ölüm oranlarını azalttığı bildirilmiştir. Empagliflozinin renal yan etkileri azaltabileceği ve böbrekleri koruyucu etkisi olabileceği gösterilmiştir. Diyalize giren hastalar için, doktorunuz empagliflozin alınmamasını önerebilir.

Kaynaklar
1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, et al. “Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the
American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study
of Diabetes (EASD)”. Diabetologia. 61 (12): 2461–2498 (2018).
2. Tang, H., Dai, Q., Shi, W., Zhai, S., Song, Y., Han, J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer
in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials, Diabetologia, 60(10), 1862-1872, (2017).