COVİD19 ve ETKİN MOLEKÜLLER

0

Prof.Dr. Ş. Güniz KÜÇÜKGÜZEL

Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD., Başıbüyük Yolu, 4/A, Maltepe 34854 İstanbul E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr

Yeni ortaya çıkan Covid19 salgını, bugün dünyada ciddi bir sağlık sorun haline gelmeye başlamıştır. Tüm dünyada önemli salgına dönüşmesiyle, Asya, Avrupa, Orta Doğu, Afrika ve Amerika kıtasında giderek daha fazlasını kapsayan 100’den fazla ülkede sağlık ve ekonomik alanda endişe yaratmıştır. Bu salgına SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2- ağır akut solunum sendromu koronavirüsü 2) virüsü sebep olmakta, virüs damlacık yoluyla solunum sistemine, bilhassa akciğere yerleşmektedir.

26 Aralık 2019 günü Wuhan’da ilk kez ortaya çıkan Covid19 salgını; dünyaya hastadan alınan örnek üzerinde yapılan gen analizi ile, virüsün Çin’de yarasalarda bulunan bir grup SARS benzeri koronavirüs türüyle %89,1 nükleotid benzerliği ile ilişkili olduğu şeklinde duyurulmuştur.

SARS-CoV-2’nin spike glikoproteini, endositoz yoluyla membran füzyonunu ve virüs enfeksiyonunu kolaylaştıran s1 ve s2’ye yapışmasına yol açan hedef reseptörü tanıyan Reseptör Bağlanma Alanı (RBD) içerir. Spike glikoproteininin reseptör bağlanma alanı, konağın proteaz alanında ACE2 (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim-2) reseptörüne bağlanır, viral bir enfeksiyona yol açar. Özellikle, akciğerlerde bulunan tip 2 pnömonosit hücrelerinin üzerindeki ACE2’ye, spike proteini ile bağlanıp akciğer hücresi içine giren virüs, burada kendini pp1a ve pp1b proteinleri ve onlardan üretilen 16 adet yapısal olmayan proteinleri aracılığıyla çoğalır.

Bu nedenle, spike glikoproteininin reseptör bağlanma alanı, virüs enfeksiyonu başlatma sürecini inhibe etmek için ilaç hedefi için tercih edilen bir adaydır. Ayrıca, spike glikoprotein, proteaz alanındaki ACE2 reseptörü ve SARS-CoV2 proteaz ilaç hedefi için tercih edilen protein alanlarıdır. Proteaz inhibitörlerinin virüs yaşam döngüsünü durdurmak için iyi ilaç adayı olduğu da önerilmektedir. SARS-CoV-2 gibi yeni ortaya çıkan ve hızla yayılan hastalıklar için yeni ilaçların araştırılmasında klinik öncesi adımları atlamak için ilaç replasman stratejisi uygulanır.

Bu durumda da, HIV-AIDS, MERS ve SARS gibi hastalıklara neden olan virüslerin yayılmasında kanıtlanmış etkin moleküller SARS-CoV-2’nin üstesinden gelmek için umut verici bir sonuçla taranmıştır. HIV-AIDS ilacı olarak klinik aşamada çalışılan proteaz inhibitörü olan lopinavir-ritonavir ilaç replasmanı olarak SARS-CoV-2’de denenmiştir.

27.02.2020 Tarihinde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) geçmişte Ebola virüsünün tedavisinde kullanılan , SARS ve MERS’de de başarı elde edilen Remdesivir’in etkili bir bileşik olduğunu duyurmuştur.

COVID-19 pandemi tedavisinde hidroksiklorokin ve klorokin etkinliği henüz kanıtlanmamış ve FDA tarafından kullanımı onaylanmamıştır. Ancak, araştırmalar devam etmektedir. Çin’de yapılan küçük çaplı bir laboratuvar çalışmasında klorokin ile tedavi edilen koronavirüs hastalarının diğer hastalara oranla hastalığı daha hafif geçirdiği veya hastanede yatış sürelerinin daha kısaldığı ortaya koyulmuştur. Ardından Fransa’da yapılan, ancak aşamaları hakkında detaylı bilgi verilmeyen küçük bir çalışmada lupus eritematozus ve romatoid artrit tedavisi yapılan hastalarda koronavirüs hastalığının görülmemesi ile ortaya çıkan klinik gözlemler sonucu hidroksiklorokinin tedavide kullanılabileceği belirtilmiştir. Bunun üzerine klinik etkinliği kanıtlanmasa da, dünya çapında pek çok doktor bu ilacı reçete etmeye başlamıştır ve DSÖ tarafından koronavirüse karşı etkinliği araştırılan bir ilaç olarak listelenmiştir. Sıtma tedavisinde (antimalaryal) kullanılan 4-Aminokinolin türevi olan Hidroksiklorokin ve klorokinin COVID-19 tedavisinde kullanımıyla ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Hidroksiklorokin, klorokine göre güçlü antimalaryal etkiye sahip daha az toksik etkin moleküldür.

28.03.2020 Tarihinde de Rusya, ‘Farmzashchita’ Araştırma ve Üretim Merkezi, Çin’in ve Fransa’nın deneyimlerini göz önünde bulundurarak, sıtmaya karşı kullanılan Meflokin ilacının bazında korona virüs enfeksiyonunun tedavi şemasını geliştirdiğini, Rusya Federal Biyomedikal Ajansı (FMBA) yaptığı yazılı açıklama ile koronavirüs tedavisinde kullanılabilecek bir ilaç bulduklarını aktarmıştır. Sıtma tedavisinde kullanılan Meflokin kinin yapısına benzeyen kinolinmetanol türevi bir etkin moleküldür.

İnfluenza virüsleri, West Nile virüsü, sarı humma virüsü, Şap hastalığı virüsünün yanı sıra diğer flavivirüsler, arenavirüsler, bunyavirüsler ve alfavirüslere karşı da aktif olduğu bildirilen Favipiravir hayvan çalışmalarında Zika virüsüne karşı sınırlı etkinlik gösterdiği bildirilmiştir. 2014 Yılında Japonya’da Fujifilm’e bağlı Toyama Chemical şirketi tarafından geliştirilen Favipiravir, korona virüsüyle enfekte olmuş hastaların tedavisinde kullanılmıştır. 17 Mart 2020 tarihinde, Favipiravir Çin Ulusal Biyoteknoloji Geliştirme Merkezi tarafından “yeni koronavirüs pnömonisinin tedavisinde umut verici klinik etkinlik” gösterdiği iddiasıyla duyurulmuştur. Yapılan testlerde ilacın ‘çok güvenli ve açıkça etkili’ olduğunu ve net bir yan etkisinin olmadığı bildirilmiştir.

Faz II çalışmaları ABD’de Faz III çalışmaları ise Japonya’da tamamlanmış olan etkin molekül olan Favipavir, konak hücresinin enzimleri tarafından aktif formu olan favipiravir-ribofuranosil-5p-trifosfat (RTP)’a fosforibosillenir ve influenza virüsünün RNA-bağlı RNA polimerazının aktivasyonunu durdurur.

Peking Üniversitesi Birinci Hastanesinde, 150 hasta üzerinde, bir immünsüpresif ilaç olan ve romatoid artrit hastalarında kullanılan Tocilizumab (IL-6 inhibitörü) ile birlikte Favipavir kullanımının COVID-19 üzerine etkilerini araştıran bir deney de başlatılmış durumdadır.

1975 yılında keşfedilmiş, 1980’lerden beri baş bitlerini, uyuzları ve parazitlerin neden olduğu diğer enfeksiyonları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan etkin molekül olan İvermektin, Avustralya, Melbourne’deki Monash Üniversitesi’ndeki araştırmacılar tarafından, COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2 replikasyonunu inhibe edebileceğini bildirmişlerdir.

Ateş, öksürük, nefes darlığı, ishal, bulantı ve kusma belirtileri ile ortaya çıkan Covid19 pandemisinde özellikle T.C.Sağlık Bakanlığının 14 kuralına uyulması, hijyen kurallarının uygulanması, el temizliğine dikkat edilmeli, eller ile göz, ağız ve burun temasından kaçınılması önemlidir.