Biyoteknolojik İlaç Dosyası: Raxibacumab
Değerli okurlarım bu hafta sizlere farklı bir monoklonal olan Raxibacumab hakkkında bilgi vereceğim.
Raxibacumab (ABthrax), Bacillus anthracis koruyucu antijenine karşı bir insan IgG1 monoklonal antikorudur. Şarbonun sebebi spor oluşturan bir bakteri olan Bacillus anthracis’tir ve hastalık enfeksiyon yoluna bağlı olarak kutanöz, gastrointestinal ve
inhalasyon şarbonu olmak üzere üç şekilde kendini gösterir. İnhalasyon şarbonu en yaygın
ölümcül formdur, çünkü bakteriler akciğerlerde çoğalabilir ve semptomların başlangıcından
önce toksinler üretebilir ve böylece hastalığın tedavisini daha zor hale getirebilir.1
Enfeksiyon sırasında, B. anthracis sporları akciğerlerin alveolar boşluklarında birikir ve
bu sporlar daha sonra 2 ila 43 gün boyunca gelişmeye başlar. Klinik semptomlar bundan
sonra hızla gelişir. Aktif olarak bölünen basiller koruyucu antijen (PA), letal faktör (LF) ve
ödem faktörü (EF) üretir. PA, LF ve EF’nin memeli hücre yüzeylerindeki antraks toksin
reseptörüne (ATR) veya kılcal morfogenez protein 2’ye (CMG2) bağlanmasını kolaylaştırır,
bu da LF ve EF’nin hücrelere girmesini sağlayan bir protein-reseptör kompleksinin oluşumuna yol açar. Toksinler normal immün sistemin çalışmasını inhibe eder, sinyal iletim yolaklarına engel olur ve böylece hücre ölümüne sebebiyet verir.1
Şarbon maruziyetinden şüphelenildiğinde, maruziyet sonrası önerilen profilaksi, şarbon aşısı ile birlikte 60 gün antibiyotik (siprofloksasin veya doksisiklin) uygulanmasıdır.2 Antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonu kontrol edebilir, ancak kan dolaşımından salınan toksinleri temizlemede başarısız olurlar ve antibiyotiğe dirençli suşlar etkili bir şekilde engellenemeyebilir. Aşılar uzun vadede daha etkili olabilse de başlangıçta yavaş etki gösterirler ve bağışıklığı korumak için ek dozlar gerekir.1 Monoklonal antikor raxibacumab, B. anthracis koruyucu antijeni hedeflemek için geliştirilmiştir. Raxibacumab, koruyucu antijenin konak hücre tutunma epitopuna bağlanarak gözenek oluşumunu engeller.2
PA’yı bağlayarak LF ve EF’nin hücrelere girmesini ve böylece hastalığın ilerlemesini önler. Raxibacumab, Human Genome Sciences (HGS) tarafından geliştirilmiştir ve hayvanlarda güvenlik ve etkinlik çalışmalarında ve insanlarda güvenlik çalışmalarında değerlendirilmiştir.1
Raxibacumab, Cambridge Antikor Teknolojisinden HGS tarafından lisanslanan bir faj display kitaplığından türetilmiştir. Kütüphaneyi denemek için rekombinant PA kullanılmıştır ve seçilen adaylar, ATR ve CMG2 bağlanmasının inhibisyonu, CHO-K1 hücrelerinde gözenek oluşumunun inhibisyonu ve murin makrofaj J774A.1 hücreleri’nin letal toksin aracılı öldürülmesinin inhibisyonu ile değerlendirilerek PA-nötralize edici aktivite için taranmıştır. Raxibacumab, bir λ hafif zincirli insan IgGl’den ve her ağır zincire bir N-bağlı glikozilasyon bölgesinden oluşur. İzoelektrik noktası yaklaşık olarak 9.0’dır ve antikorun moleküler ağırlığı yaklaşık 150 kilodalton’dur. Faz 1 çalışmaları için üretilen raxibacumab, NS0 murin miyelom hücre hattında üretilmiştir ve hücre dışı kültür ortamına salgılanan antikorlar filtrasyon yöntemiyle toplanmıştır. Saflaştırma işlemi, sırasıyla üç kromatografi aşaması, virüs
filtrasyonu, dördüncü bir kromatografi aşaması ve ardından ultrafiltrasyon/diafiltrasyon (UF/
DF) içermektedir.1
14 Aralık 2012’de FDA, Project Bio Shield kapsamında geliştirilen ilk monoklonal antikor
ürünü olan ve FDA hayvan etkinlik kuralı (veya “Hayvan Kuralı”) aracılığıyla onaylanan ilk
biyolojik ürün olan Raxibacumab’ı onayladı. Raxibacumab, uygun antibiyotik ilaçlarla
kombinasyon halinde Bacillus anthracis’e bağlı inhalasyon şarbonu olan yetişkin ve pediatrik
hastaların tedavisi ve alternatif tedavilerin mevcut olmadığı veya uygun olmadığı durumlarda inhalasyon şarbonunun profilaksisi için onaylanmıştır. Ayrıca 2012 yılında, HGS,
Raxibacumab’ın ürün lisansını ve pazarlama sonrası taahhütler ve üretim sorumluluğunu
üstlenen Glaxo Smith Kline tarafından satın alındı. 2004’te ABD Kongresi, bir biyoterör
saldırısı durumunda sivil kullanım için tıbbi önlemler almak amacıyla kurumsal altyapı ve
para sağlayan Project Bio Shield Yasasını kabul etmiştir. Şarbon ve özellikle şarbon sporlarının solunmasından kaynaklanan şarbon hastalığı, Ulusal Güvenlik Bakanlığı tarafından önemli bir tehdit olarak belirlenmiştir.3
2001 yılında şarbon saldırıları sonucunda 11 kişide solunum yolu şarbonu gelişti ve çoklu antibiyotik tedavisi de dahil olmak üzere yoğun bakıma rağmen bunlardan beşi öldü.
Bu ataktan kaynaklanan yüksek ölüm oranı, bu tür hastaların tedavisi için tek başına
antibiyotik tedavisinin yetersiz olduğunu düşündürmüştür. Açık havada serbest bırakılan
şarbonlu bir saldırı modelinde, çok sayıda insanın semptomatik inhalasyon şarbonu
geliştiren önemli bir fraksiyonla maruz kalacağını göstermiştir. 2001 yılının Eylül ve
Ekim aylarında şarbon saldırılarından hemen sonra, Human Genome Sciences, Inc. (HGS),
inhalasyon şarbonu tedavisinde kullanılacak bir monoklonal antikor üretmek için geliştirme
programına başlamıştır. Bu çabanın ürünü olan Raxibacumab, PA hedefli bir antitoksin
olarak intravenöz yoldan uygulanan bir insan rekombinant monoklonal antikorudur.3
Onaylanmış dozda Raxibacumab, toksinin zararlı etkilerini durdurur ve endojen antikorlar üretilene ve bağışıklık kazanılana kadar hastalara zaman sağlar. Antitoksin tedavisi, antibiyotiklerin çözemediği şarbon enfeksiyonunun toksemi bileşenini tedavi eder. Raxibacumab’ın etkinliği, iki hayvan modelinde, NewZealand Beyaz tavşanlarında ve cynomologus makak insan olmayan primatlarda şarbonun ölümcül aerosol
sorunlarından sonra hayatta kalmayı iyileştirme yeteneği ile kanıtlanmıştır. Her iki
modelde de, aerosol haline getirilmiş şarbona maruz kaldıktan sonra, hastalığın erken
döneminde, semptomlar gelişmeden önce ve hastalık sistemik enfeksiyona ilerlediğinde
Raxibacumab uygulanması, tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla daha yüksek bir hayatta
kalma yüzdesine yol açmıştır. Raxibacumabın onaylı dozda (40 mg/kg) güvenli olduğu, çift
doz alan 43 kişi dahil 300’den fazla sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan klinik çalışmalarla
gösterilmiştir.3 Raxibacumabın etkinliği, yalnızca inhalasyon şarbonunun hayvan modellerinde yapılan etkinlik çalışmalarına dayanmaktadır. İnsanların kasıtlı olarak şarbona maruz bırakıldığı kontrollü klinik deneyler yürütmek etik veya uygulanabilir değildir. Raxibacumabın güvenlik ve farmakokinetiği (PK) yetişkin sağlıklı gönüllülerde incelenmiştir. Pediyatrik popülasyonda raxibacumabın güvenliliği veya PK’si ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Raxibacumab kan-beyin bariyerini geçmez ve menenjiti önlemez veya tedavi etmez. Raxibacumab uygun antibakteriyel ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır. Raxibacumab %0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP (normal salin) içinde 250 mL’lik bir son hacime seyreltildikten sonra 2 saat ve 15 dakika boyunca 40 mg/kg tek doz intravenöz olarak uygulanır.4
Kaynaklar
1. 1Sohini Mazumdar. Raxibacumab. mAbs 1:6, 531-538; November/December 2009; ©
2009 Landes Bioscience.
2. 2Michael H Norris, Jason K Blackburn. Raxibacumab: a panacea for anthrax
disease? www.thelancet.com/infection Vol 20 August 2020.
3. 3Tsai C-W and Morris S (2015) Approval of Raxibacumab for the Treatment of
Inhalation Anthrax Under the US Food and Drug Administration “AnimalRule.” Front.
Microbiol.6:1320.
4.https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2012/125349s000lbl.
pdf
