Biyoteknolojik İlaç Dosyası: Ipilimumab

Değerli okurlarım bu ayki biyoteknolojik ilaç moleküllerini içeren yazımı yine çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan ve monoklonal antikor ailesinden olan Ipilimumab’a
ayırdım. Bu biyoteknolojik terapötik ajanın tarihçesine bakacak olursak ilk kez Ipilimumab,
ABD’deki California Üniversitesi tarafından bulunmuştur. Bileşik daha sonra BMS tarafından
satın alınan Medarex’e lisanslanmıştır. Bristol-Myers Squibb (BMS) firması, malign melanom, prostat kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi için bir antiCTLA-4 monoklonal antikoru olan Ipilimumab geliştirerek tedaviye sunmuştur.

Ipilimumab, aktive edilmiş T hücreleri ve baskılayıcı T regülatör hücrelerde eksprese
edilen bir immün inhibitör molekül olan sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4)’e karşı
tam insan moloklonal IgG1K antikorudur. Monoklonal antikorun CTLA-4 ile etkileşimi,
bu reseptör aracılığıyla oluşturulan inhibitör sinyalleri engeller ve T hücre aktivasyonunu
artırarak antitümör cevabın artışına yol açarak etki etmektedir.

Ipilimumab, FDA tarafından Mart 2011’de hem tedavi görmüş hem kemoterapi almamış
hastalarda metastatik ve cerrrahi olarak çıkarılamayan ilerlemiş melanomanın tedavisi
için monoterapi olarak onaylanmıştır. Dört ay sonra Ipilimumab, Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi’nin olumlu görüşünün ardından EMA tarafından onaylanmıştır. AB’deki endikasyon, daha önce tedavi görmüş ilerlemiş melanomlu hastalarla sınırlıdır. Ipilimumab, prognoz tablosu kötü seyreden ve metastatik melanomlu hastalarda genel sağ kalımı arttırdığı, randomize Faz III klinik çalışmalarda gösterilen ilk biyoteknolojik terapötik ajandır.

Ipilimumab’a tümör yanıtı paternleri, sitotoksik kemoterapötik ajanlarla gözlemlenenlerden
farklıdır, çünkü hastalar gecikmiş ancak kalıcı bir yanıta sahip olabilir ve başlangıçtaki
tümör büyümesine rağmen uzun süreli sağ kalım avantajı elde edebilir. Ipilimumabın
en büyük dezavantajı, bağışıklıkla ilgili yan etkilerin indüklenmesidir; ikincisi, kılavuzlara
göre immünosupresif ajanlarla (çoğunlukla kortikosteroidler) kombine kullanılmadıkça yan
etkileri ortaya çıkabilmektedir. Ipilimumab, sitotoksik T-lenfosit antijen-4’e (CTLA-4 veya CD152) bağlanabilen, böylece antijen sunan hücreler (APC) üzerindeki B7 molekülleri ile etkileşime girmesini önleyen, tamamen insan monoklonal bir IgG1K antikorudur. Ipilimumab, Berkeley Üniversitesi (CA, ABD) tarafından çalışılmıştır. Antikor başlangıçta, ağır ve hafif antikor zincirlerini kodlayan insan genlerini eksprese eden transgenik HuMAb farelerinde (HC2/KCo7) üretilmiştir. Fareler, yapısal olarak insan CTLA4’ünü eksprese eden bir hücre hattı kullanılarak immünize edilmiş ve daha sonra CTLA-4’ün ekstraselüler domaini ile güçlendirilmiştir.

İmmünize edilmiş hayvanlardan alınan dalak lenfositleri daha sonra P3X63Ag8.653
murin miyelom hücre hattı ile füzyonlanarak üretilen hibridomalar IgGK üretimi ve CTLA-4
reaktivitesi için taranmıştır. Ipilimumab şu anda, 10D1 hibridoma tarafından üretilen aynı
antikor dizisini eksprese eden ve Ipilimumabın hem ağır hem de hafif zincirleri için kodlama
dizilerini içeren bir vektör ile transfekte edilmiş CHO hücre hattından üretilir ve standart
kromatografi ile filtrasyon adımları kullanılarak saflaştırılır.

CD4+ ve CD8+ T hücreleri, anti-tümör yanıtlarında önemli bir rol oynar. APC yüzeyindeki MHC’ye bağlı bir antijen ile T hücresi reseptörünün (TCR) bağlanmasından sonra T hücresi aktivasyonu, T hücreleri üzerindeki CD28 ile APC üzerinde B7-1 (CD80) ve B7-2 (CD86) molekülleri arasındaki etkileşim ile temsil edilen ikinci bir ortak uyarıcı sinyal ile tamamlanır. T hücresi aktivasyonunun ardından, aktive edilmiş efektör T hücrelerinde CTLA-4’ün
up-regülasyonu meydana gelir. CTLA-4, CD28’e bağlı T-hücre yanıtlarının negatif düzenleyicisi olarak, inhibitör bir yardımcı uyarıcı molekül görevi görür. CTLA-4’ün CD80 ve CD86 ile etkileşimleri, IL-2 sentezi ve hücre döngüsü ilerlemesinin bozulması nedeniyle T-hücre aktivasyonu üzerinde inhibitör etkilere sahiptir. CTLA-4 ayrıca, T hücreleri ile APC arasında stabil bir konjugat oluşumu için gerekli olan

TCR aracılı “durma sinyalini” (yani, T hücresi hareketliliğinin durdurulması) tersine çevirerek
T hücresi hareketliliğini arttırır. Böylece, CTLA-4, T hücreleri ve APC arasındaki temas süresini azaltır, MHC-peptid sunumunun etkinliğini azaltır ve otoimmüniteye karşı koruma sağlayan T hücresi aktivasyonu eşiğini yükseltir.

CTLA-4 aynı zamanda IL-2 reseptör alfa zincirinin (CD25) yüzey ekspresyonu ve FoxP3 intraselüler ekspresyonu ile karakterize edilen bir CD4+ hücre alt kümesi olan düzenleyici T
hücrelerinde eksprese edilir. Treg’ler, bağışıklık baskılayıcı düzenleyiciler gibi davranır,
kendi kendine toleransı korur ve T hücresi bağışıklığını baskılar. Treg yüzeyinde eksprese edilen CTLA-4’ün CD80/CD86 ile etkileşimi, APC’de, triptofanın katabolizmasında yer alan
bir enzim olan indoleamin 2,3 deoksijenazın (IDO) up-regülasyonuna yol açan bir ters
sinyali tetikler. IDO aktivitesindeki artış, lokal doku mikro çevresindeki triptofanı azaltır ve kinureninler olarak bilinen metabolik yan ürünlerin oluşumunu arttırır. Triptofan, T hücre
proliferasyonu için gerekli olduğundan, IDO aktivitesinin uyarılması ve bunun sonucunda
triptofan yıkımı, immünosupresyona neden olur. Ayrıca, kinureninler T hücrelerinde apoptozu indükler.

Ipilimumabın klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkileri, temel olarak normal dokulara
karşı artan bağışıklık tepkisi ile ilişkilidir. En yaygın advers etkiler arasında döküntü ve
kaşıntı, kolit ve diyare, vitiligo, hipofiz, tiroid veya adrenal bezi içeren endokrinopatiler,
hepatit ve üveit bulunur. Ipilimumabın ilerlemiş melanomlu 1498 hastada tamamlanan 14
faz I-III çalışmasından elde edilen güvenlik verileri, hastaların %64,2’sinde advers etkilerin
meydana geldiğini göstermiştir; gastrointestinal sistem ve derinin en yaygın advers reaksiyon bölgeleri iken, karaciğer ve endokrin bezleri daha az etkilenmiştir. Yayınlanmış çalışmaların çoğunda yaşamı tehdit eden yan etkiler ve ilaca bağlı ölümler (<%0,1) olarak bildirilmiştir. 2 yıllık takipten sonra, başlıca dermatolojik, gastrointestinal ve endokrin olmak üzere uzun süreli advers etkiler bildirilmiştir.

Kaynaklar
1. Grazia Graziani, Lucio Tentori, Pierluigi Navarra. Ipilimumab: A novel immunostimulatory monoclonal antibody for the treatment of cancer, Pharmacological Research, Volume 65, Issue 1, 2012, Pages 9-22.
2. Ipilimumab. Drugs R D. 2010;10(2):97-110.