ANTİBİYOTİKLER VE KLORAMFENİKOL
UZMAN GÖRÜŞÜ Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya AbD.,
E-posta : gkucukguzel@marmara.edu.tr – Prof. Dr. S. Güniz Küçükgüzel
ANTİBİYOTİKLER VE KLORAMFENİKOL
Avrupa Antibiyotik Farkındalık Günü, halk sağlığını tehdit eden antibiyotik direnci ve akılcı antibiyotik kullanımı hakkında farkındalık oluşturmak amacı ile her yıl 18 Kasım’da gerçekleştirilen Avrupa Halk Sağlığı girişimidir.
Bu nedenle, bu ay sizlere “18 Kasım Avrupa Antibiyotik Farkındalık Günü” olması nedeniyle, antibiyotikler, etki mekanizmaları ve ilk sentetik elde edilmiş antibiyotik olan kloramfenikol hakkında bilgi paylaşacağım.
Enfeksiyon hastalıklarının tarihi neredeyse insanlık tarihi kadar eskidir. Yüzyıllar boyunca salgın hastalıklar birçok insanın yaşamlarını etkilemiş, ölümüne neden olmuştur. Yirminci yüzyılda tıptaki gelişmeler, özellikle mikroskobun keşfi, aşı ve antibiyotiklerin bulunması enfeksiyon hastalıklarıyla mücadelede önemli adımlar olmuştur.
Antibiyotik, herhangi bir mikroorganizma tarafından, başka bir mikroorganizmayı öldürmek (biyosidal) çoğalmasını durdurmak (biyostatik) için üretilen her türlü madde olarak ifade edilir. Antibiyotikler etkili oldukları mikropların metabolik işlemlerine spesifik olarak müdahele ederler. Bu duruma göre antibiyotikleri mikroorganizmanın; hücre duvarı sentezi inhibitörleri (β–Laktam antibiyotikleri), protein sentezi inhibitörleri (aminoglikozitler, tetrasiklinler, kloramfenikol, Makrolidler vs), nükleik asit sentezi inhibitörleri (rifampisin, fluorokinolonlar),ara metabolizmayı bozanlar (sülfonamitler), hücre zarı geçirgenliğini bozanlar (vankomisin) şeklinde etki mekanizmalarına göre sınıflandırabiliriz.
Bazı bakterilerin başka bakteriler tarafından öldürüldüğü 1817’de Louis Pasteur tarafından gözlenmiştir. I. Dünya Savası sırasında yaralı askerlerin tedavisi ile uğraşan Alexander Fleming mikroplu yaraların temizlenmesinde bilinen antiseptiklerin etkisiz olduğunu görmüştür. 1928 Yılında stafilokok türü bakteri kültürleri üzerinde çalışır iken, üzerini örtmeden bıraktığı bir kültür ortamını birkaç gün sonra küf katmanı oluştuğu, küfün çevresinde mikroorganizmanın olmadığını görmüştür. Penicillum notatum türü küf mantarlarından oluşan koloninin stafilokoklara etkili madde salgılayarak bakteri üremesini durdurduğunu tespit etmiş, bu maddeye de penisilin adını vermiştir. 1938 Yılında H.W. Florey ve E.B. Chain kromatografiye dayanan ekstraksiyon yöntemleri ile küf ortamından kısmen penisilini ayırmayı başardılar. Penisilinin üretimi için Rockefeller vakfı verilen destek ile 1941 yılında %50–60 saflıkta elde etmeyi başardılar. 1943 Yılında yeterli miktarda üretilmeye başlanan penisilin Tunus ve Sicilya’da Müttefik orduları askerlerinde kullanılmaya başlandı. Penisilin ve türevleri elde edilmeye çalışılır iken, kimyasal yapısının araştırılması İngiltere’de Dorothy Hodgkin ile E.Rogres–Low X–ışını kristallografisi ile yapılmış, birbirine kaynaşmış tiyazolidin halkası ile β–Laktam halkası oluştuğu, üç asimetrik karbon içerdiği saptanmıştır (Şekil 1).
İlaç tasarımı kurucusu Paul Erlich’in buluşları ile, özellikle Almanya’da antimikrobiyal ajanlar olarak düşünülen boyar maddeler üzerinde çalışma yoğunlaşmış, azo boyar madde sentezleri yapılmıştır. Gerhard Domagk ve arkadaşları, Prontosil’i in vitro ve in vivo olarak hayvanlar üzerindeki bakteriyostatik etkisini kanıtlamışlardır. İnsanlar üzerindeki deneyi ise, çok ağır streptokok enfeksiyonu geçiren kızı üzerinde prontosili enjekte ederek gerçekleştirmiş, hastalığının geçtiğini tespit etmiştir.
1936 Yılında Prontosil yapısında bulunan azo grubunun azo redüktaz enzimi ile redüksiyonu ile sülfonamit oluştuğunu (Şekil 2) tespit edilmiş, ilerleyen yıllarda prontosil tedavisi alan kişilerin kan ve idrarda sülfonamit etkin maddesinin izole edilmesini Fuller tarafından doğrulanmış olması ile, 1948 yılında sülfonamitler klinik kullanıma girmiştir.
Amerika’da New Jersey Üniversitesi Tarım İstasyonu toprak mikrobiyolojisi üzerinde çalışan Dr.Selman Abraham Waksman ve Waksman’ın lisansüstü öğrencisi Albert Schatz, yeni sürülmüş topraklarda kendine özgü kokusunu veren aktinomycesleri incelemiş, bunlardan Streptomyces griseus’dan elde ettiği streptomisin kuvvetli antibiyotik özellik gösterdiğini ve insan organizması için toksik olmadığını saptamıştır (Şekil 3). Gram (+) bakterilere etkili olan penisiline karşılık, Gram (–) bakterilere etkili olan streptomisin 1943 de bulunması ile, 1945 yılında insan üzerinde denenmiştir. Özellikle o yıllarda tüberkülozun denetim altına alınmasında çok etkin rol oynamıştır.
Selman Abraham Waksman tarafından, mikroorganizmalarca salgılanan ve bakteri öldürücü özellik gösteren maddelere antibiyotik adı verilmiştir. Streptomyces auroreofaciens toprak küfünden oreomisin, Streptomyces venezuelae bakteriden metabolizma ürünü olarak kloromisetin (kloramfenikol), Actinomyces fradii üzerinden 1948 yılında Selman Abraham Waksman neomisin elde edilmiştir. Kloromisetin sentezi Mildred C.Rebstock tarafından yapılmış, endüstriyel boyutta sentetik elde edilen ilk antibiyotik olmuştur.
Streptomisin 1945’te tüberküloz tedavisinde kullanılmaya başlanmasıyla, tüberküloz kontrol altına alınması sağlanmıştır. 1951 Yılında Gerhard Domagk İsoniazit etkin maddesinin (Şekil 4) verem basili üzerine etkisini saptamıştır.
Kloramfenikol (Şekil 5) , bakterilerin ribozomal RNA’nın alt 50S birimlerine bağlanmak suretiyle ya protein sentezini önlerler. Bakteri ribozomları ökaryotik ribozomlardan (insan ribozomları memeli hücresinde 70S–80S birimi büyüklüğü) daha küçük oldukları için, bu tür antibiyotikler sadece bakterileri etkiler. Böylece bakterilerin saldırdığı canlıya zarar vermezler. Yalnız, kloramfenikol yüksek dozları alınırsa, memelinin de mitokondriyal ribozomlarına etki edeceğinden nefrotoksisiteye neden olur ve toksik etki ortaya çıkar.
1949 Yılında Parke–Davis doğal kloramfenikolü alkali hidroliz ederek fenilpropanolamin yapısındaki amin grubunun dikloroasetik asitle açillenmiş olduğunu tespit ederek, fenilpropanolamin yapısındaki karbonlardan ikisinin asimetrik olup, konfirügasyonların (1R,2R) olduğu, komşu iki asimetrik karbonunda D-threo şeklinde olduğunu saptamıştır. Parke–Davis ve Boehringen–Mannheim yöntemi ile elde edilmektedir. Bilhassa, Parke–Davis yönteminde D–kamforsülfonik asitle diastereoizomer optik ayrımı yapılır.
Pseudomonas dışındaki Gram (–)bakterilere ve Gram (+)bakterilere etki eder. Hem oral hem parenteral kullanıldığı gibi lokal olarak da yaralarda ve göz enfeksiyonlarında kullanılır. Tadı acı olması nedeniyle üç numaralı konumdaki hidroksil grubu üzerinden palmitik asit ile palmitat, stearik asit ile stearat esterleri şeklinde ön ilaç, enjektabl ürünlerde de süksinik asit ile hemisüksinat esterleri hazırlanır. Çocuklarda “Gray sendromu” adı verilen bulantı, perifer dolaşım kollapsı yan etkiler oluşturur. Hemotoksisitesi ise nitro grubunun redüksiyonu sonucu oluşan nitrozo ve hidroksilamin oluşumuna bağlıdır. Nitro grubunun toksik etkisi yaratması nedeniyle nitro grubu yerine metilsülfon grubu getirilmesi ile tiyamfenikol, dikloroasetil grubu hidrolizi sonucu aktivite kaybolduğu için bu grup yerine azido grubu yer alması ile azidamfenikol türevleri moleküler modifikasyon ile geliştirilmiştir.
Kloramfenikol karaciğerdeki hepatik sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidazları inhibe eder bu nedenle, oral antikoagülan varfarin, antiepileptik fenitoin, antidiyabetik tolbutamid ve klorpropamid, antiretroviral proteaz inhibitörleri gibi etkin maddelerin metabolizmasını bloke ederek, konsantrasyonlarını arttırır.
Kloramfenikol etkin maddesi tifo, bakteriyel menenjit tedavisinde kullanımı üçüncü kuşak sefalosporinlerin gelişimi ile bırakılmıştır. Kloramfenikol, vücut sıvılarına yaygın bir şekilde dağılır, beyin omurilik sıvısına (BOS) tedavi konsantrasyonuna kolayca erişir. Bu durumdan dolayı, β–Laktam antibiyotiklerine şiddetli alerjisi olan hastalarda, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ve Streptococcus pneumoniae’nin sebep olduğu menenjit tedavisinde alternatif ilaç olarak düşünülür. Bacteriodes türlerine anaerobik bakterilerin çoğuna etkili olup, ciddi abdominal enfeksiyonlar veya beyin abselerinin tedavisinde de etkilidir.
İnsanoğlu, Karaciğer ve böbreklerde harabiyet gelişmesine, antibiyotiklere karşı direnç gelişimine, mantar enfeksiyonlarının oluşumuna, mali kayıplara, bağırsaktaki probiyotiklerin kaybedilmesine neden olan “Bilinçsiz antibiyotik kullanımı” durumundan kaçınılmalıdır. Bilinçli ve akılcı antibiyotik kullanımı, sadece bakteriyel olduğu kanıtlanan hastalıklarda doktor kontrolünde başlanılmalı, direnç gelişmemesi amacıyla saatlerine dikkat edilerek kullanılmalı, zamanından önce bırakılmamalıdır.
Kaynaklar:
- Eczacılık Tarihi (Ders Notları) M.Ü.Eczacılık Fakültesi, İstanbul, 1995, Prof.Dr.Emre Dölen.
- Farmasötik Kimya, 2.Baskı, Hülya Akgün, Ayla Balkan, A.Altan Bilgin, Ünsal Çalış, Nesrin Gökhan, Sevim Dalkara, Hakkı Erdoğan, Dilek Demir Erol, Mevlut Ertan, Fügen Özkanlı, Erhan Palaska, Selma Saraç, Cihat Şafak, Birsen Tozkoparan, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, 2014, ISBN: 975–491–171–1. ; İlaç tasarımı ve ilaç geliştirme bölümü, Prof.Dr. Sevim Dalkara, s.148-187.
- Goodman&Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ISBN: 0-07-142280-3, Lurence L.Brunton, John S.Lazo, Keith L.Parker, McGraw–Hill Companies,Inc.,2006. Çeviri Editörü: Öner Süzer, Tedavinin Farmakolojik Temelleri, Nobel Tıp Kitabevleri,2009, ISBN: 978-975-420-658-6.
